新穎芳香類化合物研究取得新進展

　　 12月19日，《自然化學生物學》在線發表了中國醫學科學院藥物研究所和中國科學院生物物理研究所合作的研究論文，報道了關于新穎芳香類化合物異戊烯基轉移酶—AtaPT，揭示了其雜泛性的分子機制，展現了該酶在藥用活性化合物生物合成與天然藥物合成生物學方面的巨大應用前景。

　　傳統上，酶被認為具有嚴格的底物及反應特異性，然而，研究發現許多酶卻能催化不同于其“天然”的底物或反應，即雜泛性。酶的雜泛性越來越受到科學界的關注，但其分子機制尚未完全闡明。

　　異戊烯基取代的天然產物結構類型多樣，并具多種藥理活性，是創新藥物的重要來源。天然產物分子中異戊烯基的引入不僅極大豐富了結構多樣性，而且因親脂性的增加而增強了與藥物靶點的親和力及生物利用度，從而提高了成藥性。由于天然產物結構復雜多樣，通過化學法進行異戊烯基化困難，利用雜泛性異戊烯基轉移酶進行異戊烯基化則為此提供了新的策略。

　　該研究從一株海洋紅樹林來源的土曲霉的基因組中首次發掘到一個新穎的aPTase基因AtaPT。研究發現，重組AtaPT不僅能接受不同鏈長的異戊烯基供體，而且還能催化包括木脂素等多種結構類型芳香類化合物進行高效異戊烯基化反應，顯示了前所未有的底物與反應雜泛性。

　　該研究進一步通過結構生物學闡明了AtaPT具有顯著雜泛性的分子機制，進一步在結構導向下，通過理性設計并結合基因定點突變技術，實現了從反應“雜泛性”到“選擇性”的人工操控。該研究對開發用于藥用活性化合物生物合成以及合成生物學研究中引入異戊烯基的工具酶，進而為新藥研發提供類型豐富的創新先導化合物具有重要意義。