研究發現Setd2對3型天然淋巴細胞和腸道免疫的調控作用

　　Cell Reports在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所邱菊研究組與上海交通大學合作，完成了題為Setd2 determines distinct properties of intestinal ILC3 subsets to regulate intestinal immunity的研究成果。該研究探索了Setd2對3型天然淋巴細胞亞群的表觀和轉錄調控機制。

　　Setd2（SET-domain-containing 2）是哺乳動物組蛋白H3亞基36位賴氨酸（H3K36）甲基轉移酶，可將H3K36me2修飾為H3K36me3，是表觀遺傳中的重要調控分子。3型天然淋巴細胞（Group 3 innate lymphoid cells，ILC3）是大量存在于腸道的一群固有免疫細胞，按照表面蛋白NKp46和CCR6可進一步劃分為三個亞群，分別是NKp46+ILC3、雙陰性（Double negative，DN）ILC3和CCR6+ILC3。ILC3的三個亞群在轉錄因子表達、細胞因子分泌、空間定位等具有表型和功能上的異質性，在腸道感染、炎癥性疾病和腫瘤等疾病中發揮重要的調控作用。關于ILC3亞群分化的轉錄調控機制已有一些報道，但影響組蛋白、DNA修飾的表觀遺傳機制是否以及如何參與ILC3的分化和功能尚不清楚。

　　本研究發現Setd2可以維持小鼠腸道ILC3的自穩態并對ILC3的亞群分布和功能有調控作用，進而影響RORγt+調節性T細胞（Regulatory T cells，Treg）和腸道免疫應答。Setd2的缺失導致總ILC3細胞自身豐度的減少，同時NKp46+ILC3亞群呈現比例增加，高表達細胞毒性相關分子（主要為Granzyme A和Granzyme C），且在體內抑制黑色素瘤的生長。Setd2缺失的CCR6+ILC3亞群呈現細胞數減少和功能下降，同時伴隨腸道孤立腸淋巴組織（Solitary intestinal lymphoid tissue，SILT）形成缺陷。適應性免疫系統重建實驗發現在ILC3中特異性缺失Setd2的Rag1-/-小鼠易感于腸道炎癥并伴隨RORγt+Treg的穩態維持缺陷。Treg是具有免疫抑制功能的輔助性T細胞亞群，腸道中較為富集的、可由腸道微生物誘導產生的RORγt+Treg是一群高表達IL-10 、具有免疫抑制功能的Treg亞群，對抑制腸道炎癥具有關鍵作用。RORγt+Treg的穩態維持缺陷或由于Setd2缺陷的NKp46-ILC3分泌GM-CSF降低，繼而引起CD11b+CD103+樹突狀細胞（Dendritic cell，DC）減少導致的。研究進一步運用ATAC-seq手段發現，Setd2可通過影響ILC3亞群的染色質可及性從而調控基因表達。該工作初步探索并關聯了調控ILC3亞群分化和功能的表觀機制和轉錄機制。

　　研究工作得科技部、國家自然科學基金、上海市科學技術委員會以及上海營養與健康研究所公共技術平臺/動物平臺的支持，并獲得清華大學、加拿大多倫多大學、中科院上海巴斯德研究所的科研人員的幫助。

Setd2通過調控染色質開放程度而調控ILC3的各個亞群的分化和功能，進一步影響RORγt+Treg自穩態從而維持腸道的免疫穩態。