有望攻克慢性乙肝？RNAi療法顯著降低乙肝表面抗原

　　日前，Arrowead Pharmaceuticals公司在歐洲肝臟研究學會（European Association for the Study of the Liver，EASL）2018年國際肝臟大會（The International Liver Congress 2018）上發布了該公司治療乙型肝炎病毒（HBV）感染的RNAi療法ARC-520的臨床試驗結果。數據表明，ARC-520與治療乙肝的標準療法相結合，可以顯著降低并且長期抑制患者的乙肝表面抗原水平（HBsAg）。

　　慢性乙肝病毒感染是世界上最常見的嚴重肝臟感染，在世界范圍內有4億名患者。雖然很多慢性乙肝患者沒有明顯癥狀，但是他們仍然會生成高水平的病毒DNA和抗原。長期持續的抗原表達會導致炎癥和細胞壞死，從而引發肝硬化和肝癌。乙肝是80%原發性肝癌的原因。

　　目前對慢性乙肝的標準療法為口服核苷酸/核苷類似物（nucleotide/nucleoside analogs，NUCs）或干擾素注射。NUCs雖然耐受性很好，但是患者如果停止服藥，病毒復制會迅速再度升高，這意味著他們需要一生都服用藥物。開發出能夠在一次治療后長期抑制病毒復制的創新療法是患者和研究人員的共同期望和目標。

　　Arrowhead公司開發的ARC-520療法是一種利用RNAi技術治療慢性乙肝的創新療法。ARC-520能夠靶向HBV在肝細胞中形成的共價閉合環狀DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）產生的mRNA，從而降解病毒mRNA，減少病毒復制的可能。

RNAi是指一種天然的細胞機制，稱為RNAi的短寡核苷酸分子觸發沉默基因表達并調節蛋白質的產生。（圖片來源：Arrowead Pharmaceuticals官方網站）

　　這次公布的數據來自名為Heparc-2001的多劑量延伸臨床試驗。在這項研究中，8名慢性乙肝患者（5名HBeAg陰性，3名HBeAg陽性）在每日接受標準療法entecavir（ETV）的同時，每隔4周接受劑量為4毫克/公斤體重的ARC-520注射。有的患者最多接受了9次ARC-520治療。患者在接受最后一次ARC-520治療之后繼續使用ETV。研究人員定期檢查他們體內乙肝病毒DNA、RNA和抗原水平。在ARC-520治療停止后，這些參數被追蹤檢查了12個月。

　　試驗結果表明：

　　1）ARC-520療法在一名HBeAg陰性患者中完全清除了血液中的HBsAg

　　2）一次ARC-520治療與ETV結合能夠將降低HBsAg的效果維持44周

　　3）多次ARC-520治療能夠進一步降低HBsAg水平，最多能夠將HBsAg水平降低5.3log10

　　4）ARC-520療法在2名HBeAg陽性和2名HBeAg陰性患者身上激發持續的宿主免疫反應，這同時造成患者ALT水平輕度升高

　　ARC-520療法在患者中引發的副作用都屬于輕度副作用，最常見的副作用為低燒和輕度類似流感的癥狀。

　　治愈慢性乙肝的關鍵在于引發持續的宿主反應，而這項試驗的結果表明，ARC-520療法在治療終止之后仍然可以維持對HBV的療效，這意味著基于RNAi技術的ARC-520療法能夠激發持續性的利于控制HBV的宿主反應。

　　ARC-520療法是Arrowhead公司的上一代抗乙肝病毒療法。目前，該公司治療慢性乙肝的最新療法ARO-HBV正在臨床1/2期試驗中接受檢驗。ARO-HBV使用該公司獨創的靶向RNAi分子技術（Targeted RNAi Molecule，TRiM），而且它能夠靶向HBV在肝臟細胞中表達的所有類型的mRNA。有理由相信，ARO-HBV在臨床試驗中將會有比ARC-520更出色的表現。