脂肪通路研究為“漸凍癥”患者打開新的希望之窗

　　肌萎縮側索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis，簡稱A.L.S.）是一種神經肌肉疾病，也因美國著名棒球明星Luo Gehrig死于此病而稱為葛雷克氏癥(Lou Gehrig's disease)。因為特征性表現是肌肉逐漸萎縮和無力，身體如同被逐漸凍住一樣，又稱“漸凍癥”。

　　由于腦和脊髓中的運動神經細胞（神經元）的進行性退化，由于運動神經元控制著使我們能夠運動、說話、吞咽和呼吸的肌肉的活動，如果沒有神經刺激它們，肌肉將逐漸萎縮退化，表現為肌肉逐漸無力以至癱瘓，以及說話、吞咽和呼吸功能減退，直至呼吸衰竭而死亡。由于感覺神經并未受到侵犯，它并不影響患者的智力、記憶或感覺。病情的發展一般是迅速而無情的，從出現癥狀開始，平均壽命在2-5年之間。因此也被稱為是世界五大絕癥之一。

　　一項使用小鼠和人類細胞組織樣本的基因工程新研究進一步證明，肌萎縮側索硬化癥患者體內脂肪代謝中涉及的炎癥化學物質水平較高。

　　該研究側重于脊髓運動細胞如何處理脂肪的遺傳途徑。研究發現與沒有 ALS 的人相比，患有這種疾病的人體內的花生四烯酸水平高出約2.5倍，這是一種常見于肉類和魚脂肪部分。而花生四烯酸過高，會刺激炎癥過程中傷口和組織損傷的修復。

　　值得注意的是，通過篡改小鼠的花生四烯酸通路，培樣ALS的生物學標志。研究人員發現，他們能夠減輕小鼠的肌肉衰弱癥狀，并將它們的存活時間延長兩到三周。

　　由約翰霍普金斯大學醫學研究人員領導的關于這項工作的報告發表在 11 月 15 日的《自然-神經科學》雜志上。

　　咖啡酸（一種天然存在于咖啡、茶、西紅柿和葡萄酒中的抗炎化合物）作為不受管制的膳食補充劑，經常被科學家用來抑制花生四烯酸途徑，以減緩ALS病癥。但同時他們也警告說，患有ALS的人不應急于用這種物質來治療自己。現在需要更多的研究來確定咖啡酸補充劑的安全用量。因為有一些報告已經表明其潛在的有害副作用，包括引起癌癥和腸道問題。

　　專家說，出售的所謂肌肉增強粉也一樣，不適當和未經確定用量的花生四烯酸可能有毒，引發腦細胞死亡。

　　據研究人員稱，美國約有30,000人患有ALS，其中約10%的病例是因為遺傳基因突變造成。其余屬于罕見發病。目前沒有已知的治愈方法。

　　這項新研究建立在既定的觀察基礎上，即盡管ALS患者由于脊髓運動神經元受損而失去了大部分肌肉控制，但通常他們仍然可以控制由眼神經元引導的眼球運動， 約翰霍普金斯大學醫學院神經病學副教授、約翰霍普金斯醫學院細胞工程研究所成員Gabsang Lee博士說。

　　為了探索首在ALS中當其沖的無病眼神經元和脊髓運動神經元之間潛在的重要遺傳差異，Lee的團隊研究了他們從患有ALS的人身上培養的干細胞系。研究積極制造蛋白質的遺傳途徑，科學家們發現控制脂質代謝的基因（細胞處理脂肪的過程）有更多的活性。

　　然后，Lee 向南加州大學的同事發送了來自 17 名在約翰霍普金斯醫院接受治療的ALS患者的眼神經元和脊髓運動神經元樣本，以及6組沒有這種情況的人的樣本。研究人員證實，與未患ALS的人相比，ALS患者的脊髓運動神經元所含脂質的數量和類型與眼部神經元完全不同。

　　進一步分析確定哪些脂質通路在 ALS 患者的細胞和未患 ALS 的人的細胞之間變化最大，結果表明一種通路——花生四烯酸。

　　花生四烯酸是一種控制身體炎癥反應，與阿爾茨海默氏癥和帕金森氏病有關的omega-6脂肪酸。二十年前，研究人員就發現ALS患者神經肌肉組織中的這種酸的酶含量高于預期。

　　Lee 說，脂質通路已被深入研究，因為它們是使分子能夠進出細胞的細胞膜的關鍵部分。當發生炎癥時，細胞膜通常會破裂，Lee說身體必須嚴格調節花生四烯酸，否則炎癥會肆虐并向免疫系統發送信號以破壞神經組織。

　　為了進一步測試花生四烯酸的作用，研究人員進行了實驗，首先將咖啡酸喂給經過基因改造后會出現ALS型癥狀的果蠅，從而逆轉其作用。與未接受咖啡酸的蒼蠅相比，喂食咖啡酸的蒼蠅能夠更頻繁地四處走動，更頻繁地爬上試管，壽命更長。

　　然后，科學家們在培育成 ALS 的老鼠身上用咖啡酸進行了類似的實驗，接受這種化合物的老鼠比沒有喂食這種化合物的老鼠多活了兩到三周。

　　盡管新證據有朝一日可能會為治療提供新策略，但Lee認為問題仍然沒有完全解決。“我們還不知道為什么眼部和脊髓神經元在脂質代謝方面存在差異，或者有多少ALS患者的花生四烯酸途徑發生改變，”他說。

　　Lee已為與花生四烯酸途徑治療ALS的潛在用途相關的技術申請了臨時ZL。

　　該研究的資金由羅伯特帕卡德 ALS 研究中心、美國國立衛生研究院 (R01NS093213)、韓國國家研究基金會、Donald E. 和 Delia V. Baxter 基金會以及分子微生物學和免疫學系提供在南加州大學。

　　除了Lee，進行這項研究的科學家還有 Hojae Lee、Sandeep Kumar Dubey、Kai Ruan、Seong-Hyun Park、Shinwon Ha、Irina Kovlyagina、Seongjun Kim、Yohan Oh、Hyesoo Kim、Sung-Ung Kang、Thomas Lloyd 和 Nicholas約翰霍普金斯大學的馬拉加基斯；來自南加州大學的 Jae Jin Lee 和 Hyungjin Eoh；韓國東亞大學的Na Young Park和Young Bin Hong；來自圣地亞哥州立大學的 Taeyong Kim；韓國亞州大學醫學院的 Su Bin Lim，韓國光州科學技術學院的 Kyung-tai Kim 和 Mi-Ryoung Song。