中國科學報：藥品質量的輔料之殤

南京一家藥品制造企業的員工在生產藥品。

　　國家食品藥品監督管理總局日前發布《關于2013年度仿制藥質量一致性評價方案研究任務的通知》，規定國內首批75個仿制藥品將與跨國藥企的原研發藥品展開質量比對，并于9月30日前全部完成上報。這一通知或將真正解決我國仿制藥與原研藥之間質量一致性的問題。

　　此前，外資原研藥與本土仿制藥之間存在質量差異一直備受詬病。而這種質量差異，很大程度上是由國內外藥品中的藥用輔料質量差異所致。

　　盡管如此，我國藥品研發生產中還是對藥用輔料不甚重視。

　　國家藥典委員會的一位不愿透露姓名的專家說：“農民工做了城市中最重要的工作，但是卻得不到認可，甚至受到歧視。輔料就是藥品中的‘農民工’。”對藥品“農民工”的忽視，在很大程度上導致了“鉻超標膠囊”事件、“齊二藥”事件等的發生。

　　我國為何多年對藥用輔料重視不足?藥用輔料的“農民工”待遇是否獲得了改善?

　　至少在眼下看來，這些問題的答案讓人難以樂觀。

　　質量存在差異

　　來自臨床的反饋表明，服用國外原研藥和國內廠家仿制的蘭索拉唑腸溶片，治療效果有差異。

　　這種差異引起了中國食品藥品檢定研究院研究員金少鴻的注意。

　　蘭索拉唑系水難溶性藥物，其口服制劑的關鍵是生物利用度，因此提高制劑的溶出度是生產工藝的關鍵。針對原研藥與仿制藥，金少鴻開展了檢測和分析。

　　結果顯示，國外原研廠的產品及部分國內好的仿制品在pH6.8的緩沖液中，20分鐘內平均釋放度達到80%以上。

　　但其他一些仿制品，盡管符合45分鐘內釋放度達到標示量75%的要求，但前15分鐘基本為零釋放，由此可能導致臨床上療效的差異。

　　其實，蘭索拉唑腸溶片并非個例，許多國內仿制藥臨床療效都不如原研藥。

　　而仿制藥和原研藥存在差異，原因是多種多樣的，仿制藥廠與原廠所采用輔料的不同是其中最重要的影響因子之一。

　　藥典委員會專家形象地比喻說，原研藥可能需要用玻璃做輔料，但是我們沒有玻璃，只能湊出類似玻璃的材料來做輔料。

　　“這樣為了模擬而湊出來的產品，在臨床療效上就會和原研藥有比較明顯的差異。”該專家說。

　　研究缺乏重視

　　2006年，魚腥草注射液因過敏性休克、全身過敏反應和呼吸困難等嚴重不良反應，并伴有死亡病例發生，被要求暫停使用和審批，這是藥品行業曾出現的又一件標志性事件。該案例的背后，反映的現實則是，別把輔料研究不當回事兒。

　　其實，魚腥草本身并不會引起過敏反應，但是只要在其中加入1%助溶劑聚山梨酯80，馬上就會起陽性反應，而加其他的助溶劑則不起反應。

　　實驗證明，引起魚腥草臨床不良反應的主要原因就是隨意使用聚山梨酯80。

　　經對9個企業、19批次的魚腥草注射液進行分析發現，它們使用輔料聚山梨酯80的含量為0.07%～0.59%，竟然相差8倍。“這說明，一些企業在添加聚山梨酯80時存在一定的隨意性。”金少鴻說。

　　據了解，有些藥品的輔料成分可能比原料的更加復雜，而藥品企業對于輔料的檢測卻簡單粗放。

　　中科院上海藥物研究所研究員甘勇認為，輔料往往是高分子材料，有一定分子量分布，而非單一的成分，很難用簡單的含量指標來檢測。因此，同一種名稱的輔料，各個企業的產品可能差別很大。

　　“目前國內輔料現有檢測標準往往比較簡單。比如對于常用輔料之一的淀粉，通過現行的藥典標準進行檢測，檢測機構只能確定該物質為淀粉，但對淀粉的分子量分布等精細的特性參數并無檢測，而這些精細的特性參數實際上就可能顯著影響藥品的質量。”甘勇說。

　　據甘勇介紹，國外藥品生產企業在選用某廠家的輔料時，往往會提出具體的內控要求，對輔料分子量、粒度等都有明確要求，而這個內控標準通常是保證藥品質量穩定性的關鍵所在。

　　國內藥品生產企業則缺乏相應的輔料研究和內控標準。

　　國外藥企之所以如此重視輔料研究，是因為一些輔料品種中會出現一種或幾種特定的雜質。雜質本身在使用環境下會產生不確定的藥理作用，從而給產品的安全性帶來隱患。同時，雜質間還會相互發生化學反應，產生不確定的新雜質，這些新的雜質進一步與藥物或雜質再發生新的作用，加劇產品的安全隱患。

　　為此，金少鴻強調，藥用輔料雖然是藥品中的配角，但其重要性和原料一樣。對于輔料研究的重視程度要像對待原料研究重視程度一樣，并且要研究原料與輔料之間的相互作用。這對企業藥品檢測和研發能力提出了新的要求。

　　“中國制藥企業一直為仿制而仿制，太簡單化了。制劑研究走捷徑，只求形似導致療效差別很大。”金少鴻說，企業未把精力放在輔料和制劑工藝的選擇上，這種情況必須改變。

　　所幸，國家食品藥品監督管理總局從2011年開始陸續出臺各類藥用輔料相關政策，而且嚴格程度逐年提高。

　　2013年2月1日正式實施的《加強藥用輔料監督管理有關規定》，強調了藥用輔料生產企業必須強制執行藥用輔料GMP標準。《醫藥工業“十二五”規劃》首次將藥用輔料納入五大重點發展領域。

　　政策推進艱難

　　今年以來，李建新感到壓力很大。

　　作為魯抗制藥的研發人員，他從1982年起投身藥品研發，至今興趣不減。

　　但是今年，他的壓力——也是藥品企業共有的壓力——來源于一項新政可能帶來的巨大影響。

　　去年年底，《仿制藥質量一致性評價工作方案(征求意見稿)》出臺。該方案提出，由于早期批準的仿制藥醫藥學研究基礎相對薄弱，部分仿制藥質量與被仿制藥差距較大，尚不能達到被仿制藥的臨床療效。《國家藥品安全“十二五”規劃》明確提出要用5～10年時間，對在2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》實施前批準上市的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行全面比對研究，使仿制藥與被仿制藥達到一致。

　　藥典委員會藥劑專業委員會主任委員周建平教授表示，從市場驅除低質量藥品，提高我國藥品整體質量水平是開展一致性評價的出發點。

　　對于企業來說，一致性評價是個“甜蜜的負擔”。

　　理論上，仿制藥療效如果接近或者等同于原研藥，將會獲得更大市場認同。但是，對于企業來說，評價本身相當于重新研發，需要耗費大量資源。“輔料的差異對藥效有一定的影響，如果將藥品與原研藥進行比較，產品研制就必須要選擇好的輔料，要和國外原研產品等同，才能保證品質一致。”李建新說。

　　所以，雖然在年初召開的全國食品藥品監管工作會上，國家食品藥品監督管理總局局長尹力明確提出了今年仿制藥一致性評價的工作目標，但是時間已經進入了下半年，還沒有一個藥通過一致性評價。

　　低價暗藏風險

　　企業對一致性評價持觀望態度，還有其他原因。

　　5月17日，廣東省藥品集中采購工作領導小組辦公室下發《關于征求廣東省藥品交易相關規則(征求意見稿)修訂意見的通知》。“最低價中標，質量標占10分、商務標占90分”引起強烈反彈。

　　部分業內人士認為，新規則“重價格、輕質量”，將會導致企業竭澤而漁——藥企要么由于價格太低虧不起，中標后不提供產品;要么偷工減料，本來就不受重視的輔料，則可能暗藏更多風險。

　　“目前藥品定價和招標只考慮藥品生產成本，這是不科學的。”金少鴻認為，國外藥品制定價格時，其真正生產成本可能并不高，高于成本千百倍的銷售價格來自于研發的成本和ZL的占有。

　　此外，無論是仿制新藥，還是對已上市藥品重新進行一致性評價，對于企業來說都需要收集國內知名廠家的原料和輔料，進行預研。“不同原料和輔料排列組合，開發周期變長，原來3年開發，現在需要5年，成本自然進一步增加。”李建新說。

　　在成本不斷增加的現實之下，藥品價格卻不斷降價，難免會加劇偷工減料的現象。輔料首當其沖，“齊二藥”事件的出現，就與利潤過度壓縮不無關系。

　　嚴管阻礙創新

　　相比企業，研究機構的郁悶事兒也不少。

　　最近，甘勇課題組正在研究的一個一類新藥，迫不得已要走“回頭路”，導致已經做過的研發工作有近一半要重新來過。

　　原來，由于該新藥口服生物利用度非常不好，課題組需要采用一種在國外已經上市的輔料來提高生物利用度。

　　“相關管理很嚴，尤其對于注射劑來說，如果采用的輔料拿不到進口許可證，即使高端先進制劑產品，也不會批準上市。”甘勇說。

　　所以，問題出現了。

　　研究完成了，即將進入臨床研究，輔料卻尚未獲得許可證。

　　“前期研發效果很好，但是現在不得不開發新的處方。”甘勇說，由于該藥物已經申請了一類新藥化合物ZL，而ZL保護只有20年，如果花費時間來等輔料的許可，損失將會很大。

　　同時，如果變更輔料，現在則至少還需要8個月進行重新研究。

　　“國家對于輔料，尤其是進口輔料管得太死。應盡快實行輔料的備案制。”甘勇說。

　　據了解，在美國，凡是“公認為安全的物質”都可以作為藥用輔料。

　　而我國藥典中規定的藥用輔料只有132種，相比之下，2011年全球藥用輔料品種已超過1200種。

　　國外在開發新型輔料的同時，還十分注意輔料配方及其應用的研究，不僅推廣了主輔料，還同時推廣應用了配方中的其他輔料，結合生產實際，尋找制劑最佳復合輔料，如avicel系列(含有不同比例的微晶纖維素和羧甲基纖維素)和suppeiye(復合栓劑基質)等。

　　“我們現在仿制完全可以使用新的工藝和輔料，但是國家卻限定過死。”周建平認為，這會扼殺創新。