通過分析一對3歲雙胞胎姐妹(一名健康，一名罹患侵襲性白血病)的基因組，由中國科學家領導的一個國際研究人員小組確定了一個新型的分子靶點，其有可能為治療復發性和致命性惡性腫瘤提供了一條新途徑。
該研究指出與稱作為SETD2的基因相關的一條分子信號通路，可能在血細胞DNA轉錄和復制的一個關鍵步驟過程中發生了突變。這些研究發現在線發表在2月9日的《自然遺傳學》(Nature Genetics)雜志上。
中國科學院北京基因組研究所的王前飛(Qian-fei Wang)研究員、中國醫學科學院北京協和醫學院的程濤(Tao Cheng)教授以及辛辛那提兒童醫院醫療中心的黃剛(Gang Huang)教授是這篇論文的共同通訊作者。
通過一次難得的機會比較這對同卵雙胞胎姐妹的全基因組，研究人員獲得了這些研究發現。這促使他們隨后對來自人類白血病患者的樣本以及人類疾病小鼠模型開展了一系列的追蹤實驗。辛辛那提兒童醫院醫療中心病理學、實驗血液學和癌癥生物學研究人員黃剛博士說，這些測試驗證并擴展了研究人員從雙胞胎姐妹血液樣本得出的初步研究結果。
黃剛說：“我們認為，這對同卵雙胞胎具有完全相同的遺傳背景和相匹配的組織特異性事件。這為比較和分析提供了堅實的基礎。我們發現一個與SETD2相關的基因突變，通過促進白血病干細胞的自我更新潛能促進了白血病的發生和進程。”
中國科學院北京基因組研究所的王前飛實驗室負責比較了這對雙胞胎姐妹的基因組。生病的女孩罹患的是急性髓性白血病(AML)一種特別急性和具侵襲性的形式——混合譜系白血病(MLL)。
像MLL一類的急性、侵襲性白血病在患者體內進展迅速，要求及時給予化療、放療或骨髓移植治療。但這些治療方法或具有風險或僅部分有效。大約70%的AML患者最初對標準化療有反應。不幸的是，根據不同的AML亞型，他們的5年生存率在15-70%之間。
研究人員正在致力尋找改進及更具靶向性的治療策略。在當前的研究中作者們證實，在細胞增殖過程中一連串的多重基因突變和染色體易位推動了侵襲性、急性白血病發病。
通過比較雙胞胎姐妹的血細胞，這些研究人員發現一種染色體易位生成了MLL-NRIP3融合白血病基因。當他們在實驗室小鼠模型中激活MLL- NRIP3基因時，這些動物形成了相同的白血病類型，但這一過程經歷了很長的一段時間。研究人員認為，這表明還有其他的一些協同表觀遺傳和分子事件在起作用，誘導了白血病完全發病。
作者們隨后證實，MLL-NRIP3融合白血病基因激活協同包括SETD2突變在內的分子級聯事件，引起了混合譜系白血病。科學家們通過尋找生病雙胞胎姊妹白血病血細胞中其他的基因組變異獲得了初步的線索。他們發現MLL-NRIP3融合白血病基因激活啟動了分子級聯事件，導致調控一種特異性組蛋白修飾蛋白H3K36me3的酶和腫瘤抑制因子——SETD2基因雙等位基因突變。
在轉錄延伸過程中，H3K36me3通常負責標記沿著DNA的正確基因轉錄區域。在生病雙胞胎女孩體內，基因突變和分子級聯事件破壞了這種H3K36me3標記，導致了異常的轉錄和混合譜系急性白血病
隨后，研究人員分析了來自241名罹患不同形式急性白血病患者的血液樣本。在6.2%患者的樣本中發現了SETD2突變。攜帶SETD2突變的患者還存在一些重要的染色體易位和H3K36me3標記物破壞。
在對前白血病細胞培養物和小鼠模型的追蹤測試中，研究人員看到了相同的基因突變進程和相關的分子事件促進了白血病細胞生長。他們還發現SETD2突變激活了兩個已知促進癌癥和白血病的基因：MTOR和JAK-STAT。科學家們決定采用兩種現有的MTOR靶向性分子抑制劑對SETD2突變生成的前白血病細胞進行測試。
治療導致了細胞生長明顯下降，表明SETD2突變激活了大量的分子信號通路來生成白血病。黃剛說，這些測試還證實了有多個機會找到一些分子靶點來開發更有效的藥物——尤其是那些靶向MLL融合基因- SETD2-H3K36me3信號通路的藥物，用于治療這種急性的、侵襲性的混合譜系白血病。
研究人員正在繼續深入當前的研究，鑒別其他被SETD2突變激活的其他信號通路。他們也在尋找可能的新靶點和治療策略，以阻止MLL融合基因- SETD2-H3K36me3信號通路遭到破壞。
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