腫瘤內的“壞脂肪”，會抑制T細胞的抗腫瘤能力！

　　日前，《細胞》出版社旗下的《免疫》雜志發表了一個關于腫瘤的重要發現：來自Salk研究所的科學家發現腫瘤微環境里充滿了氧化的脂肪分子。被T細胞“誤食”后，這些脂肪分子會抑制T細胞的抗腫瘤能力！

　　這個發現加深了我們對腫瘤微環境的認知。“我們知道腫瘤微環境不利于健康細胞的代謝。理解哪些代謝途徑有所改變，以及它們如何抑制免疫細胞的功能，是癌癥的一個重要研究領域，得到了很多關注，”本研究的負責人之一Susan M. Kaech教授說道，“我們的發現揭露了一個全新的免疫抑制機理。”

　　研究人員們指出，腫瘤微環境中的一個常見代謝變化是脂質的積聚。在多方合作之下，這支團隊使用質譜分析等方法，確認腫瘤內含有多種不同的脂類，尤其是氧化的脂類。這些氧化脂類常以“低密度脂蛋白”（LDL）的形式存在，這也是我們俗稱的“壞脂肪”。

　　▲本研究負責人之一Susan M. Kaech教授（圖片來源：Salk研究所）

　　先前，人們一直好奇為何在腫瘤內的殺傷性T細胞對周圍的癌細胞總是睜一只眼閉一只眼，縱容癌細胞的生長。這些“壞脂肪”對T細胞會有什么負面影響嗎？順著這個問題，研究人員們發現這些腫瘤微環境中的T細胞會攝入大量氧化的脂肪，抑制T細胞的功能。

　　這些T細胞之所以貪嘴，是因為表面表達一種叫做CD36的蛋白。如果敲除CD36，或是使用抗體來抑制它的活性，就能使T細胞在腫瘤微環境里“出淤泥而不染”，維持其功能。后續研究也確認，CD36能促進T細胞攝取氧化脂肪，在細胞內部帶來損害，從而讓它們失去作用。

　　“我們發現當T細胞在氧化脂肪的作用下‘產生壓力’后，就會關閉它們的抗腫瘤功能。”本研究的第一作者Shihao Xu博士說道。

　　▲本研究的示意圖

　　既然知道CD36是T細胞攝入“壞脂肪”的關鍵，研究人員們也由此找到了潛在的解決方案。一方面，他們發現通過抗體抑制CD36，可以堵上T細胞的嘴，讓它們“不吃”氧化的脂肪。另一方面，他們也發現通過過量表達一種叫做GPX4的酶，能夠將氧化脂肪從細胞中清除出去，這同樣能夠重塑T細胞的功能。

　　研究人員們甚至想到，如果提高腫瘤細胞里的氧化脂肪，也能激活腫瘤的細胞死亡。但在這一點上，研究人員們呼吁我們謹慎。“現在我們發現T細胞在氧化脂肪的壓力下會變得脆弱，我們需要找到更多方法，選擇性在腫瘤細胞里誘導脂肪氧化，而不是在T細胞里，” Kaech教授補充道，“不然，我們可能在這個過程中摧毀抗腫瘤的T細胞。”

　　綜合來看，研究人員們在這篇論文里發現腫瘤微環境里有著很多脂肪分子，尤其是氧化的脂肪。當T細胞攝入這些氧化的脂肪分子后，就會影響它們的活性。通過針對CD36來減少脂肪攝入，或是提高GPX4水平來清除細胞里的氧化脂肪，有望帶來全新的癌癥治療思路，提高T細胞在腫瘤微環境內的活性。