《細胞》：人類原始生殖細胞研究獲重要成果

封面設計源于中國古代象征生殖的圖騰——玄武，寓意哺乳動物通過有性生殖（蛇與龜）來維持完整的生命周期（圓環），而中心處的生殖細胞（紅色）則在遺傳信息的世代沿襲中起著非常關鍵的作用

人類生殖細胞系（精子、卵細胞及原始生殖細胞）、囊胚以及著床后胚胎體細胞的DNA甲基化水平示意圖

父本印跡基因H19和母本印跡基因PEG3在各個發育階段的原始生殖細胞以及體細胞中的DNA甲基化。其中每一行連鎖的圓圈代表全基因組DNA甲基化測序結果中一條讀段上的CpG位點，白色圓圈代表未甲基化的CpG位點，黑色圓圈代表甲基化的CpG位點

人類原始生殖細胞代表性基因的表達水平以及DNA甲基化隨發育時間變化的示意圖

　　2015年6月4日，國際知名學術期刊CELL以封面文章的形式發表了北京大學生命科學學院生物動態光學成像中心湯富酬研究組和北京大學第三醫院喬杰研究組的最新研究成果——人類原始生殖細胞的轉錄組和DNA甲基化組概觀（）。該項工作系統、深入地研究了人類多個發育階段原始生殖細胞（PGC）的轉錄組和DNA甲基化組，發現人類原始生殖細胞不同于小鼠原始生殖細胞的關鍵獨特特征。

　　人類原始生殖細胞產生于胚胎發育的早期，是發育為成熟的精子和卵細胞的前體細胞，精卵結合后會發育成新的個體、并將遺傳物質傳遞給下一代以維持種族的延續。因此，對人類早期胚胎以及原始生殖細胞的發育過程進行深入的研究對于理解人類胚胎發育特征以及對于反復流產、胚胎停育、不孕不育等疾病發病機制的認識具有重要意義。基因組DNA甲基化作為一種重要的表觀遺傳修飾方式，是調控細胞分化發育過程中基因表達的主要機制之一，它并不改變基因序列，但是可以遺傳給后代，容易受外界環境的影響而發生改變，在胚胎發育、干細胞分化、癌癥發生等方面發揮著重要的作用。過去人們以小鼠作為模式動物進行研究，發現了復雜基因表達調控網絡和大規模DNA甲基化重編程對于早期胚胎以及原始生殖細胞發育的調控規律。但是由于物種間的差異，這些以小鼠為模型得出的調控規律是否適用于人類早期胚胎和原始生殖細胞的發育過程并不清楚。人類胚胎在發育過程中有兩輪大規模的DNA甲基化組重編程發生。第一輪發生在受精后的植入前胚胎中，第二輪發生在植入后的生殖細胞中。

　　北京大學研究團隊利用自己團隊在國際上率先發展的高靈敏度的DNA甲基化組高通量測序技術，首先對人類植入前胚胎的DNA甲基化圖譜進行了單堿基分辨率的、全基因組測序分析，發現人類精卵結合后，早期胚胎的基因組DNA發生大規模的去甲基化，甲基化程度從精子中的86%（中位數）降低到囊胚期胚胎中的43%，而在這一過程中印記基因控制區域的DNA甲基化得以精確的維持。在植入后的胚胎中，基因組DNA被大規模重新甲基化，DNA甲基化水平增加到92%。該項研究還發現了DNA甲基化組重編程對于基因表達網絡的關鍵調控特征。相關的研究成果發表在2014年7月的Nature上。該項研究為人們提供了一個深入分析人類早期胚胎發育過程中基因表達網絡表觀遺傳調控的坐標系統。

　　在此基礎上，該研究團隊對人類胚胎中第二輪DNA甲基化組重編程過程及其對基因表達網絡的調控關系進行了深入、全面的分析。在正常情況下，一個植入后胚胎內大部分組織器官的基因組DNA加上甲基化標記后就基本維持穩定、不再擦去，而含有要傳遞給后代遺傳信息的原始生殖細胞則要經歷大規模的DNA甲基化擦除和重建的過程。該團隊利用精細的流式細胞分選技術對于不同發育階段以及不同性別的人類原始生殖細胞進行了分選、收集，再結合單細胞轉錄組高通量測序、微量細胞DNA甲基化組高通量測序、微量細胞DNA羥甲基化組高通量測序等技術、以及細胞免疫熒光技術，對人類原始生殖細胞的轉錄組、DNA甲基化組、以及組蛋白共價修飾等關鍵特征進行了深入的分析。