《自然免疫學》：老藥為腫瘤免疫治療“提質增效”

　　1月23日，《自然免疫學》雜志在線發表中國醫學科學院基礎醫學研究所、華中科技大學基礎醫學院黃波教授團隊一項最新研究論文。該研究找到了腫瘤免疫治療殺器―碳酸鋰，其能引導腫瘤部位的乳酸進入T細胞后，被快速轉運至線粒體進行燃燒，進而給進入腫瘤組織的T細胞供能，全能復活CD8+T細胞對腫瘤細胞的殺傷，為腫瘤免疫治療找到了一種全新方法，不僅能快速實現臨床轉化，還能增強我國腫瘤免疫治療的全球競爭力。

　　T細胞難以有效殺傷腫瘤細胞

　　在人類腫瘤治療史上，腫瘤免疫治療具有里程碑式的意義，其成功在于激發了一類特殊的免疫細胞，即T細胞的內在活力。

　　“T細胞天生能夠監視、殺傷腫瘤細胞，但腫瘤細胞卻進化出免疫逃逸機制，逃避T細胞的殺傷。”黃波告訴《中國科學報》記者，正常組織細胞其胞內和胞外的液體通常維持7.0左右的pH值，但腫瘤細胞卻不同，其胞內偏堿（pH>7.2）而胞外偏酸（pH<6.8）。而這，正是由于腫瘤細胞異常代謝所致。

　　通常腫瘤必須依賴糖酵解以到達其快速增殖的目的。糖酵解是將一個葡萄糖分子轉變為2個乳酸分子的過程，腫瘤細胞隨后將乳酸從細胞內轉運至細胞外。乳酸作為酸性分子，其外排必將導致腫瘤細胞的胞內呈堿性胞外卻偏酸。

　　黃波表示，腫瘤組織乳酸的含量是正常組織的40-50倍，因此，進入腫瘤組織的T細胞在接觸到腫瘤細胞（殺傷需要T細胞和腫瘤細胞接觸）之前，就已被乳酸所浸泡。

　　而令人難以置信的是，乳酸是極好的供能分子，其氧化優于葡萄糖氧化，更快速產生能量分子ATP，但普通的細胞卻很難利用它，包括T細胞在內。

　　“進入腫瘤部位的T細胞會大量攝取乳酸，然而所進入的乳酸不但不能被利用，其反而啟動表觀遺傳信號，誘導T細胞進入抑制和功能失活的狀態，導致T細胞最終難以有效殺傷腫瘤細胞。”黃波說。

　　因此，探尋將乳酸變害為寶的手段和方法，使其被氧化，重燃細胞內 “能量工廠”-線粒體供能“火焰”，直接賦能T細胞，使其浴“火”重生，高效殺滅腫瘤細胞，這對當前處于瓶頸狀態的腫瘤免疫治療具有顛覆性的意義。

　　碳酸鋰為T細胞持續賦能

　　臨床觀察顯示，臨床抗精神類疾病的一線用藥碳酸鋰（Li2CO3）能降低患者腦脊液中的乳酸水平，這提示其可能具有促進乳酸在線粒體內燃燒的作用。基于這一絲線索，研究人員開始嘗試研究體外用碳酸鋰處理被乳酸作用過的CD8+T細胞。

　　研究團隊發現，盡管乳酸進入CD8+T細胞后，快速酸化細胞漿，抑制T細胞的激活和增殖，并促進其凋亡，然而碳酸鋰卻顯著降低胞內乳酸含量，不僅恢復而且還增強CD8+T細胞的活化和增殖。利用差異同位素標記乳酸的示蹤技術，證實碳酸鋰誘導乳酸分子進入T細胞線粒體內進行燃燒供能。

　　那么，碳酸鋰是如何將乳酸從胞漿轉運至線粒體進行氧化燃燒？通過T細胞膜表面的單羧酸轉運體MCT1進入胞漿后如何轉運至線粒體？

　　研究團隊發現，碳酸鋰促進乳酸轉運子MCT1定位至線粒體內膜。MCT1蛋白N末端的內質網ER靶向序列之后存在一段線粒體靶向序列，這樣的雙靶向序列受到PKCθ磷酸化調控。通常情況下，胞漿內PKCθ失活， ER靶向序列被啟動，MCT1被運輸至ER腔，再經高爾基體被運輸至細胞膜表面，轉運乳酸。

　　然而，碳酸鋰作用于溶酶體膜上的V-ATP質子泵，阻礙胞漿中的氫離子進入溶酶體腔內，阻斷溶酶體酸化過程，導致第二信使分子DAG的生成和PKCθ的激活，進而使胞內的MCT1定位至線粒體內膜，源源不斷將胞漿的乳酸轉運至線粒體內燃燒，為CD8+T細胞供能。

　　試驗與臨床均得以驗證

　　黃波表示，上述研究闡明了碳酸鋰的作用方式具有普遍性，在小鼠不同腫瘤類型（黑色素瘤、結腸癌、乳腺癌）中，均證明碳酸鋰作用于腫瘤組織中的CD8+T細胞，通過轉運MCT1至線粒體膜上，使得瘤體組織間液中的乳酸能夠流向T細胞的線粒體內進行燃燒，激發T細胞抗腫瘤效應，從而顯著抑制腫瘤生長，延長小鼠生存期。

　　值得一提的是，這種抗瘤效應在人體瘤組織樣本中也被證實。研究人員通過對臨床病人惡性胸腔積液以及結腸和乳腺癌組織標本分析，發現胸腔積液和腫瘤組織間液中乳酸水平和CD8+T細胞的功能呈負相關，而碳酸鋰處理，則逆轉腫瘤組織中浸潤性CD8+T細胞的抑制狀態，恢復其殺腫瘤的本能。

　　“這項研究揭示了碳酸鋰啟動CD8+T細胞線粒體代謝乳酸的分子機制，具有重要的免疫學理論意義。”黃波說。

　　據悉，該研究工作得到國家自然科學基金、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程、國家重點研發計劃等項目的資助。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41590-023-01738-0