27歲耶魯博士科研峰回路轉，回國開啟全新研究

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文 | 《中國科學報》記者 沈春蕾

在耶魯大學讀博的前兩年，曹議勻嘗試了好幾個課題都不了了之。直到第三年她還處于換課題、從零開始的狀態中，“當時特別擔心能不能順利畢業。”

彼時的焦慮和努力，如今凝結成一篇Science論文。10月28日，曹議勻作為一作，發表了她的第一篇Science文章。這項研究第一次探究了腸道菌群的代謝物引發結腸癌的分子機制。

“這幾年的失敗經歷讓我受益匪淺。”曹議勻告訴《中國科學報》，“博士期間的訓練不僅鍛煉了我思考科學問題的能力，也夯實了我做實驗的技能，讓我對未來的科研生活更有信心，敢于接受更多挑戰。”

今年5月，曹議勻已經順利取得博士學位回國，并將于11月加入北京腦科學與類腦研究中心研究員白凌的實驗室，開展博士后研究工作。

她即將入職的實驗室剛成立不久，等待她的，又是全新的開始。

曹議勻慶祝博士畢業

發現新的分子，獲得命名機會

“我們發現了一類新的分子，并有了自己命名它們的機會，這種機會讓我非常激動。”談及論文有意思的地方，曹議勻表示，“這讓我真切地感受到自己確實為科研領域做出了獨特的貢獻。”

在這項研究中，曹議勻等人第一次系統性探究了腸道菌群的基因毒素及其與結腸癌的聯系。她介紹說：“我們的靈感來源于一種小分子基因毒素colibactin。這是一種產生于大腸桿菌的天然產物，具有破壞宿主DNA、擾亂細胞增殖和促進結腸癌的作用。”

已有的研究顯示，很多結腸癌的高度相關細菌并不是大腸桿菌。那么，一定有其他細菌也可能產生類似作用的小分子代謝物，曹議勻說：“我們決定對炎癥性腸病（IBD）病人的腸道細菌做功能性篩選，試圖找尋更多的能產生基因毒素的細菌，驗證其在結腸癌中的作用。”

2019年，曹議勻所在的實驗室了解到耶魯大學教授Jason Crawford和Seth Herzon團隊在合作研究colibactin，于是與他們取得聯系，希望在尋找其他基因毒素上建立合作。

實驗室成員聚餐

“2021年9月，我們第一次投稿到Science，11月得到一審回復需要修改。2022年7月我們再次投出，幸運的是9月得到回復，二審全票通過。”曹議勻表示，在研究過程中遇到的最大困難，是尋找介導代謝物合成的關鍵基因以及構建特異性的突變株。“這在整個腸道菌群領域都是一個很大的挑戰。”

由于曹議勻等人發現的是一類全新的分子，關于這類分子在生物體內如何被合成并沒有已有的文章可供參考。

“我們是根據這類分子的結構，猜想了它們的合成反應，再尋找可能的催化該反應發生的酶，最終確定了一個之前功能并未被清晰解析的基因。這個領域并沒有一種通用的改造腸道細菌的手段，所以我們也花了很大的精力去優化構造突變株的方法。”

關于新分子的命名，曹議勻等人希望這個名字既能體現這類分子的獨特性，又能通俗易懂。

在Jason Crawford的建議下，他們最終決定根據分子的結構將其命名為indolimines。她解釋道：“這樣命名不僅反映了這類分子的imine結構，又能通過與indolamine聯想，讓業內人士一下就能理解大概是什么結構。”

曹議勻在耶魯大學圖書館

放棄腫瘤免疫，選擇腸道菌群

“我是一個非常戀家的人，如果出國要做的東西和要過的生活，讓我覺得沒什么意思，那我更愿意留在清華。”曹議勻回憶，她2015年讀大三的時候，清華大學組織了一場國際免疫學會議，她在會上第一次聽說腫瘤免疫研究領域，立即就著迷了。

曹議勻告訴《中國科學報》：“當時，自己在國內沒有找到合適的實驗室去深入研究這個方向，最終選擇去萬里之外的耶魯大學。”

在完成出國準備工作后，曹議勻申請去了清華大學醫學院教授林欣的實驗室做畢業設計。她不僅參與了實驗室腫瘤免疫方向起步階段的工作，還獲得了清華大學“優秀畢業論文”和“優良畢業生”獎勵。

曹議勻

2016年9月，初到耶魯大學，曹議勻還是一心想在腫瘤免疫方向繼續深造。據了解，耶魯大學生物專業博士研究生第一年會選3個實驗室進行輪轉，每個實驗室待2～3個月。輪轉結束后，也就是第一學年結束的暑假確定導師。

“當時腫瘤免疫還不像現在這么火熱，耶魯也不像這幾年有更多相關的實驗室可供選擇。”曹議勻回憶道，“我輪轉的實驗室中有兩個更偏向于傳統的免疫學研究，即更關注免疫細胞里的信號通路，然后將其與腫瘤模型聯系起來。”

在這個過程中，曹議勻覺得耶魯當時的腫瘤免疫方向不那么“有意思”。反而免疫生物學助理教授Noah Palm的實驗室關注的腸道菌群更讓她興奮，于是曹議勻果斷做出一個決定：放棄腫瘤免疫，選擇腸道菌群作為自己讀博的研究方向。

曹議勻說：“當時有人提醒我新PI（課題組長）壓力較大，可能會壓榨學生，或者呆了幾年就會搬走實驗室。”

然而，在和Noah深入聊了幾次后，曹議勻已經把他當作自己理想的導師：“他充滿新奇的想法，總是思考真正的科學難題，并且對于我這個對腸道菌群一無所知的新手非常有耐心。”

曹議勻和Noah Palm

在Noah實驗室，曹議勻更感受到了他對學生科研的支持，以及新建實驗室內部良好的交流氛圍。“通過深入相處交流，腸道菌群領域很多未知的問題都深深吸引了我。于是我毫不猶疑地加入這個新建團隊，正式開啟自己的博士生涯。”

事實證明，曹議勻做了一個很正確的選擇。“在我整個博士期間，Noah一直尊重我提出的每一個想法并樂于和我討論，尤其是在我前面幾年的課題進展非常不順利時，Noah也是鼓勵我去嘗試任何我覺得有意思的研究方向。”

辭別耶魯，加入清華學姐團隊

雖然身在國外，但曹議勻一直在關注著國內的研究進展。因為回國發展是她早在留學之初就已經做好的決定。

如今，曹議勻即將在北京腦科學與類腦研究中心開展博士后研究，重點關注腸道迷走神經的功能。

關于再次更換研究領域，曹議勻解釋道：“這個興趣來源于我讀博期間的另一項工作——有關腸道微生物的代謝產物是否影響TRPV1的激活和痛覺產生。由于我本身在神經科學領域沒有接受過系統的科研訓練，當時這個課題遇到了一些瓶頸，最后只能放棄。但這是我閱讀文獻獨立思考后提出的第一個課題，對其投入的感情很深。為了深入學習腸道里的信號如腸道微生物的代謝物是如何被宿主感知，我在2021年的時候就決定要投身感覺神經系統的領域，從基礎學起。”

2021年，白凌回國加入北京腦科學與類腦研究中心并成立自己的實驗室，所做的腸道迷走神經方向正是曹議勻一直以來關注的。曹議勻主動聯系了白凌，交流后發現彼此興趣點非常契合，都對神經—免疫—腸道微生物的交叉研究想法很多，加上兩人本科均畢業于清華大學，十分投緣。

“白凌老師非常愿意支持我搭建微生物相關的平臺，腦中心其他實驗室的方向如睡眠、行為、情緒、腦機接口等，也是我一直不懂但很希望去了解的領域。”曹議勻沒花多少時間，就決定回國加入白凌老師實驗室。“在外6年，我也非常思念國內的親人朋友。既能回國，又能做我感興趣的方向，特別難得。”

談及未來，27歲的曹議勻希望自己在接下來的博士后研究階段，能成長為一個真正的神經科學家，踏踏實實地做好交叉領域的研究并努力推動轉化，并在結束博士后走向下一個科研階段時，能更加從容地去嘗試創新性交叉研究。

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