《Nature》重磅宣布：超級CART細胞讓腫瘤完全消失！

　　人類腫瘤治療史上的里程碑無疑一定有一座是腫瘤免疫療法的。而腫瘤免疫療法的主要兩大領域，細胞治療以及以PD1/PDL1為代表的免疫檢查點抑制劑都在飛速發展。目前，已經有5種抗PD1/PDL1抗體藥物上市，包括默沙東的Keytruda、百時美施貴寶的Opdivo、羅氏的Tecentriq、輝瑞和德國默克生產的Bavencio以及阿斯利康生產的Imfinzi。

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　　而以CAR-T為代表的細胞免疫療法目前也已經有兩款上市，即諾華的Kymriah以及Kite公司（現已被吉列德公司收購）的Yescarta。

　　然而，目前上市的細胞免疫療法Kymriah以及Yescarta都是針對血液腫瘤的，對于實體腫瘤而言，目前的CAR-T仍然還面臨許多困難，比如治療實體瘤效果不佳，不能夠有效地浸潤到腫瘤組織內部，CAR-T細胞生存時間不長等等。

　　3月5日，最新一期國際著名學術期刊《自然-生物技術》在線發表了一篇關于免疫治療腫瘤的重磅文章，一組來自日本的科學家團隊通過將IL-17以及CCL-19基因轉入CAR-T細胞制備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級CAR-T細胞”，能夠讓患有腫瘤的小鼠幾乎100%生存，這種細胞在體內存活時間更長并且能夠有效地幫助DC細胞以及T細胞浸潤到腫瘤組織內部一起殺傷腫瘤。

　　7x19

　　研究者們把這項創新的CAR-T技術叫做“7x19CAR-T細胞”。

　　主要是在以往的CAR-T基礎之上將IL-17以及CCL19添加進去改造而成。那么，為何要添加IL-17以及CCL19這兩個基因呢？

　　原來，以往的研究發現，淋巴器官之中的纖維網狀細胞（Fibroblastic reticular cells）分泌的IL-17和CCL19能夠將外圍的T細胞和DC細胞有效地招募過來，以便維持T細胞集中的區域（T cell zone）。因此，研究者們就受到這個啟發，期望將IL-17和CCL19也裝到CAR-T細胞之中，看能不能在治療腫瘤的同時招募更多的T細胞以及DC細胞來腫瘤組織中一起殺傷腫瘤。

　　研究者們還真是善于學習，這正應了我國的名言，所謂“師夷長技以制夷”，向相關的細胞學習，然后再把相同的原理用到CAR-T身上。

　　那么，研究者們是怎么改造的呢？

　　這簡單，將CAR-IL17-CCL19全部構建到一個質粒中共同表達就行了，其中，這幾個元件之間采用2A短肽連接，表達之后就在細胞中自動分裂成三個，各自行使各自的功能了。

　　T細胞的滲透

　　那么，研究者們的設計是不是能夠讓他們如愿以償呢？

　　答案是肯定的。

　　研究者們采用改造之后的7x19CAR-T細胞治療小鼠的腫瘤，然后把腫瘤組織切片，用免疫熒光技術來觀察腫瘤組織中的T細胞和DC細胞的數量，結果顯示，7x19CAR-T細胞治療之后，T細胞及DC細胞明顯增多，而采用常規CAR-T治療的小鼠，其腫瘤組織中T細胞和DC細胞很少，幾乎都在腫瘤組織的外緣。換句話說，這相當于幫助T細胞滲透進入實體瘤組織中。

　　這說明，經過改造之后的7x19CAR-T細胞能夠幫助身體中的T細胞以及DC細胞有效地浸潤到腫瘤組織內部，進而對腫瘤細胞進行殺傷。

　　實際上，這解決了目前CAR-T治療實體腫瘤最大短板之一：CAR-T細胞無法有效地進入實體瘤組織內部，而絕大多數都被擋在腫瘤組織外圍，造成CAR-T細胞無法和腫瘤細胞直接接觸進而殺傷腫瘤的困境。

　　確實，若是CAR-T細胞無法直接和腫瘤細胞接觸，那么，它們又如何能夠殺傷得了腫瘤細胞呢？而實體腫瘤常常較為致密，造成CAR-T常常被擋在外圍，在空間上不能夠有效地接近腫瘤細胞。

　　消滅小鼠所有腫瘤

　　當然，作為一款治療腫瘤的改進創新方法，雖然把牛皮吹上了天，但要是沒有什么效果的話，那也沒有什么應用價值。

　　對于治療方法而言，關鍵是看效果。

　　那么，究竟這種超級CAR-T細胞的治療腫瘤的效果如何呢？

　　可以說，7x19CAR-T治療腫瘤的效果是相當讓人驚喜的，所有的荷瘤小鼠都存活了下來，生存率達到100%，而采用常規CAR-T療法的腫瘤小鼠生存率只有30%左右。

　　當然，不要以為研究者們只實驗了一種少見的腫瘤，對于其他的腫瘤比如肺癌、胰腺癌也一樣，7x19CAR-T治療之后，小鼠生存率幾乎都達到100%。

　　盡管是小鼠實驗，這樣的結果已經讓人非常滿意了。

　　不但如此，研究者們還繼續探討了單獨使用IL-7和單獨使用CCL19均不能夠有效地提高CAR-T的殺傷能力，只有IL-7和CCL19合在一起時才能夠發揮超強腫瘤殺傷作用。

　　并且，研究者們進一步觀察到，7x19CAR-T輸入荷瘤小鼠之后，主要是存在于腫瘤組織部位，而不會存在于身體的其他部位，這說明這一療法的安全性較高。