「一直不陽的天選之子」到底強在哪里？Nature揭秘：有更高HLADQA2基因表達水平、更活躍免疫系統的人，能有效防止病毒擴散

　　轉眼間，距離新冠疫情爆發已經過去了四年半的時間。從一開始的恐慌無措，到今天能夠習以為常地面對一次又一次的感染，人們似乎已經習慣了與病毒共存。根據《人民日報》此前的報道，到2022年底，海南、浙江、四川等多地陽性感染率甚至在60%以上，也就是說我們中的大部分人都已經感染過至少一次新冠病毒 [1]。

　　那么剩下的一部分從未被感染過的人，為何能逃過一劫呢？這僅僅是一個概率問題嗎？還是他們體內有什么特殊的秘密武器，可以抵抗新冠病毒的癥狀呢？

　　近日，英國帝國理工學院的研究團隊發表在知名期刊《自然》上的一篇論文揭示了為何有些人至今未感染新冠。研究人員發現，這些能夠抵御SARS-CoV-2病毒的人具有獨特的免疫反應 [2]。

　　實驗設計

　　研究人員招募了16名未接種疫苗且對SARS-CoV-2無抗體的健康年輕志愿者。這些志愿者在控制環境中通過鼻腔接種了野生型αSARS-CoV-2病毒株。隨后，研究人員對參與者在接種前和接種后的多個時間點（接種前一天，接種后的第1、3、5、7、10、14、28天）收集了外周血單個核細胞（PBMCs）和鼻咽拭子樣本，分別通過單細胞RNA測序（scRNA-seq）和單細胞T細胞受體（TCR）及B細胞受體（BCR）測序進行分析。此外，研究人員還使用了細胞索引轉錄組和表面蛋白（CITE-seq）測量123種表面蛋白，以輔助細胞類型注釋。總共生成了超過60萬個單細胞轉錄組，包括371,892個PBMC和234,182個鼻咽細胞。

　　“無癥狀感染者”第1天就出現顯著的免疫細胞浸潤

　　研究人員首先根據接種后的病毒感染情況，將16名志愿者分為三組：持續、短暫和中止感染組。持續感染組是在接種SARS-CoV-2病毒后，至少兩次連續的鼻腔和/或咽喉PCR檢測結果呈陽性的志愿者，他們同時會呈現相關癥狀。短暫感染組是在接種后1.5至7天之間顯示出多次零星和邊界陽性的PCR檢測結果，但尚未達到持續感染的標準。中止感染組是在接種后的整個觀察期間，PCR檢測結果始終為陰性，未顯示出持續或短暫的病毒復制。因此，他們分別對應了現實生活中常見的幾種“陽了”以后的狀態——嚴重癥狀，輕微癥狀，沒有癥狀。

　　在持續感染組中，第7天檢測到病毒RNA達到峰值，隨后在第10至第14天迅速減少。盡管免疫細胞和上皮細胞中都能檢測到新冠病毒的RNA，但有趣的是，病毒只能在上皮細胞內成功復制。這表明，上皮細胞或是主要的病毒復制“工廠”，而免疫細胞主要通過捕獲周圍細胞的病毒片段而表現出病毒RNA。

　　隨后，研究人員檢測了不同感染狀態下，志愿者體內的干擾素反應。干擾素（Interferon）是一類由身體細胞在病毒感染或其他刺激下產生的蛋白質，因為能夠干擾病毒的復制并調節免疫反應而得名。研究發現，在所有感染狀態下，血液中的干擾素反應均早于鼻咽部的反應。在持續感染組中，干擾素信號在第5至第7天達到高峰，并持續到第14天。相比之下，短暫感染組和中止感染組顯示出較早但較短暫的干擾素反應，這表明全身的干擾素信號可能通過淋巴系統傳播，在局部感染部位之前啟動。

　　同時，短暫感染組在感染后的第1天出現了顯著的免疫細胞浸潤（主要是CD4+和CD8+ T細胞浸潤），隨后在第10天出現了次級浸潤，說明迅速的免疫反應有助于控制病毒復制。相比之下，持續感染組的免疫細胞浸潤在第5至第7天后才開始，隨后伴隨病毒負荷的減少。中止感染組僅在第1天就顯示出少量的CD4+和CD8+ T細胞浸潤，這說明，正是這少量的T細胞，是防止病毒持續感染的“關鍵武器”。

　　中止感染組的這少量CD4+和CD8+ T細胞有何“過人之處”呢？

　　答案就藏在單細胞基因轉錄組的數據中。在志愿者接種前一天的基因表達數據中，研究人員發現那些在接種后沒有發展成持續感染的個體，其PBMCs和鼻咽細胞中HLA-DQA2基因的表達水平顯著高于發展成持續感染的個體。HLA-DQA2（人類白細胞抗原DQA2）是一個位于人類第六號染色體上的基因，屬于HLA（人類白細胞抗原）系統中的一部分。

　　通過獨立驗證隊列和交叉驗證兩種統計學方法，研究人員確認了HLA-DQA2高表達與預防持續感染之間的相關性，也就是說，HLA-DQA2至少可以作為預防新冠病毒持續感染的潛在保護性標志物。

　　總結

　　盡管新冠已經慢慢淡出了我們的視線，但人類對它的研究卻一刻都未曾停止。這是第一次，我們可以用如此龐大的數據庫從單細胞層面來描述新冠感染后的免疫反應。這不僅為我們提供了通過遺傳因素抵抗病毒感染的洞見，也為未來可能的預防策略提供了潛在的靶點，甚至對未來面對其他病原體的免疫防御策略也提供了重要參考。