一種新藥為治療亨廷頓舞蹈病帶來希望

　　日前，歐洲藥品管理局批準羅氏制藥的亨廷頓舞蹈病藥物RG6042進入優先藥物（PRIME）計劃。也許，這個“遲來”的消息對Michelle Dardengo而言依然是個好消息。

　　自從1986年52歲的父親Richard Varney游泳受傷后，Michelle Dardengo的生活就開始被籠罩在亨廷頓舞蹈病的陰影下。

　　當時，Varney在跳入河里時，盆骨受傷。萬幸的是，當時一位醫生正在釣魚，恰好救了他的性命。但災難還在持續。Varney開始變得易怒、酗酒，他的腿也會不停抖動。1988年，Varney被診斷患有亨廷頓舞蹈病。

　　亨廷頓舞蹈病由一種突變蛋白引起，能無情地奪走受害者對運動和思想的控制能力。患者會出現顫搐等舞蹈癥狀，最終可能過早死亡。在全球范圍內，每10萬人中有3到10人受該疾病影響。

　　一個突變

　　在Varney被確診后的15年里，科學家發現了致病的基因突變，并開始了看似無窮無盡的療法尋找過程。

　　該疾病是以美國內科醫生喬治·亨廷頓的名字命名的，他在1872年描述了這種疾病。

　　1993年，科學家發現引起亨廷頓舞蹈病的基因突變位于4號染色體短臂的頂端附近。但沒有人知道突變亨廷頓蛋白（mHTT）是如何破壞神經元的。不過，超過36個氨基酸的谷氨酰胺鏈更容易相互黏附，形成團塊。這可能破壞細胞膜，并使神經元內的其他分子失活。

　　于是，科學家推斷，無論這種破壞是如何發生的，從源頭上阻斷突變蛋白的產生應該會阻止下游的破壞。因為只有一個基因起作用，人們推測用反義療法關閉它似乎會有效。但25年來，這個想法并沒有實現。

　　“目前，突變蛋白的功能和引起疾病的相關機制仍然未知，因此無法利用傳統方法針對其病理功能篩選阻斷劑。”復旦大學生命科學學院研究員魯伯塤在接受《中國科學報》記者采訪時表示。

　　無論如何，這種疾病不僅對患者來說極為痛苦，對其家庭也會造成巨大打擊，尤其是患者的每個孩子都有50%的機會遺傳這種致命疾病。

　　一種新藥

　　父親去世后，Dardengo接受了測試，結果顯示她攜帶相關突變。又過了10年，Dardengo的平衡性越來越差。同樣，52歲的她被迫離開了工作崗位。

　　然后，一種新藥進入了她的生活。Dardengo的醫生、不列顛哥倫比亞大學（UBC）亨廷頓舞蹈病研究員Blair Leavitt問她是否想參加一種亨廷頓舞蹈病治療藥物的臨床試驗。

　　這種藥物，也就是RG6042，歷時25年研發而成，號稱能阻止mHTT產生。

　　但是，參加臨床試驗是有風險的。這種特殊的新藥物，需要被注射到脊髓周圍的液體中，并且從來沒有在人類身上使用過。但2015年8月，Dardengo選擇成為了“患者1號”。

　　3年后，這場試驗聞名遐邇。結果表明RG6042能減少mHTT的數量。今年4月份公布的初步數據甚至暗示了一些臨床措施的改善方法。

　　瑞士羅氏制藥公司獲得了RG6042的ZL，并計劃推進關鍵臨床試驗。

　　8月份剛參加了RG6042報告會議的魯伯塤提到，RG6042是一種靶向HTT基因表達的mRNA的反義寡核苷酸。通過與編碼HTT蛋白的mRNA結合，它能夠降低所有HTT蛋白翻譯，從而減少有毒性的mHTT的產生。

　　基于臨床I / IIa階段的數據，RG6042進入PRIME計劃。

　　“RG6042非盲擴展研究（OLE）已經開始，旨在進一步評估繼續給藥的安全性和耐受性。”Leavitt告訴《中國科學報》記者，完成了Ph1/2試驗的參與者才有資格參加OLE。

　　與之前試驗不同的是，參加OLE的亨廷頓舞蹈病患者都將在OLE中接受RG6042治療。同時，OLE也在英國和德國進行。

　　“我們收到無數患者的郵件，詢問能否參加試驗。”英國卡迪夫大學神經學家Anne Rosser說。她負責監管了當地RG6042第一階段臨床試驗。

　　Rosser提到，盡管這種藥物在最近的試驗中顯示了很高的安全性，但它能否減緩或阻止這種疾病還不得而知。她說：“我們還沒有有效的證據。”

　　“進行OLE對于治療亨廷頓舞蹈病來說是一個令人興奮的進步，但目前仍然是小范圍研究，主要著眼于安全性。”Leavitt提到，羅氏與Ionis公司正在努力制訂一個合適、高效的開發計劃，以進行臨床治療驗證所需的試驗。

　　“我們的最高職責是借助控制良好、管理嚴格的臨床試驗，為亨廷頓舞蹈病患者搞清RG6042是否為安全和有效的療法。同時，幫助和推進藥品監管審查，如果得到衛生當局批準，該療法能盡快普及整個患者群。”Leavitt說。

　　一些希望

　　實際上，近幾年，亨廷頓舞蹈病領域不斷出現好消息。

　　2015年初，幾家機構的研究人員提出了人類試驗所需的新工具：新的測試可以檢測腦脊液中亨廷頓蛋白突變的水平。

　　暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院教授李曉江等人利用CRISPR－Cas9基因編輯技術，將人突變的亨廷頓基因插入豬的內源性基因中，培育出患“亨廷頓舞蹈病”的豬。“亨廷頓舞蹈病”豬與人類患者癥狀更相似。

　　澳大利亞研究人員最新發現，患有亨廷頓舞蹈病實驗鼠的腸道微生物組成與健康鼠顯著不同。這一研究為證明亨廷頓舞蹈病與腸道菌群失調存在關聯提供了初步證據，表明腸道微生物在大腦疾病中起著重要作用。

　　但總體而言，目前亨廷頓舞蹈病的治療思路有兩個：一是弄清楚突變蛋白導致疾病的機制，然后去阻斷，二是直接降低突變蛋白的水平。

　　“降低水平可以利用直接敲低mRNA或者阻止其翻譯的方法（例如RG6042）。這種方法的優點是特異和直接，缺點是其需要利用寡核苷酸分子。這屬于生物大分子，無法直接達到患者大腦，且成本高昂。目前需要利用髓鞘內泵給藥，給病人造成痛苦。每年的花費也將會在100萬歐元左右。”魯伯塤說。

　　而降低水平的另一種思路是尋找小分子化合物降低變異蛋白。“這具有成本低、給藥容易（理想情況下可以直接服用）的優勢，但要做到這一點很不容易。”魯伯塤課題組自2012年起，就向這一目標發起挑戰。

　　研究組證明了降低可溶性的mHTT水平可顯著拯救人類干細胞分化的亨廷頓病神經元模型的神經元死亡表型，并同時展開了一系列遺傳學篩選，獲得一系列可以調控mHTT蛋白水平的潛在藥靶基因，并且揭示了mHTT蛋白導致疾病的可能的根本性機制。

　　魯伯塤團隊與中科院藥物所謝欣及胡有洪課題組合作，采用高通量篩選方法，獲得了特異性阻斷Gpr52下游通路的小分子先導化合物E7，并進一步在細胞、果蠅及小鼠模型上驗證了E7的確可以有效降低紋狀體的mHTT水平，證明了靶向Gpr52的小分子藥物對疾病的潛在治療作用，為從根本上治療HD的小分子化合物新藥的發現提供了可能。

　　“我認為亨廷頓研究應集中在降低疾病蛋白水平。如果RG6042最終獲得臨床成功，將充分證明降低突變蛋白可以治療該病，甚至提示其他類似疾病（例如老年癡呆）也可以利用類似方法尋找治療手段。”魯伯塤說。

　　他還提到，對很多患者來說，RG6042的價格可能無法負擔。因此，應大力發展小分子藥物。“還有一個值得注意的方向，就是利用基因編輯直接修正突變的基因以治療疾病。這個思路也極具前景，但目前有很多技術問題還需要解決。”

　　時間回到2015年，Dardengo躺在UBC醫院病床上，這次試驗是雙盲的：她和Leavitt都不知道她是在使用安慰劑，還是用了藥物。

　　但Dardengo一點也不擔心。“我從來沒有感到害怕。”她回憶道，“Leavitt總是問：‘你知道你會死嗎？’我說：‘是的，但我的孩子就不用一直擔心了。’”