三氟拉嗪聯合應用有望治療癌癥！

　　近期發表在Cancers雜志的一篇研究中，從機制做到了應用，算上前期靶向藥物篩選過程，研究持續了近三年。研究單位是法國國家健康醫學研究院馬賽癌癥研究中心。詳情如下

　　研究亮點

　　分子靶向治療——靶向內源性無序蛋白NUPR1，使癌細胞喪失耐藥性，避免其‘卷土重來’

　　藥物重分配，即老藥新用，研究中三氟拉嗪銷售了數十年時間，一般不存在安全性問題，且三氟拉嗪已經過了ZL期，市場價格十分便宜。

　　聯合治療，既解決了三氟拉嗪帶來的副作用問題，又解決了癌細胞對蛋白酶體抑制劑耐藥的問題，更重要的是增強了療效。

　　研究背景和細節

　　三氟拉嗪是一種治療急、慢性精神病的臨床藥物，前期該研究團隊通過篩選一千多種FDA批準的臨床用藥，發現該藥物靶向NUPR1的程度最高。NUPR1是內源性無序蛋白，在惡性癌細胞中異常過表達，與惡性程度相關，該蛋白能夠使腫瘤細胞對多種化療藥物耐藥。胰腺癌是癌癥之王，而胰腺導管腺癌是惡性程度最高的癌癥，病情發現時，病人往往處于癌癥晚期，因此治愈率極低。

　　該研究發現三氟拉嗪能有效殺死胰腺導管腺癌細胞，并使用了來自十幾個晚期胰腺癌病人的異種移植模型，發現療效顯著，三氟拉嗪在20μM左右時，腫瘤細胞被全部殺死，并且由于三氟拉嗪靶向抑制NUPR1，因此沒有發現耐藥細胞。在臨床前研究中，這個濃度理論上會對正常細胞有毒副作用，正常濃度應控制在5μM以內，為解決這個問題，作者對三氟拉嗪的抗癌機制進行了研究。

　　研究中發現，三氟拉嗪作用腫瘤細胞后，會使其產生內質網應激反應，并使得內質網與線粒體發生應激耦合作用，使得線粒體功能失調，造成能量代謝紊亂。另一方面，由于ATP能源不足，又加速了錯誤折疊蛋白的產生，造成這些蛋白的堆積，腫瘤細胞因此死亡。而另一方面，腫瘤細胞可以通過激活泛素化蛋白酶體系統降解這些錯誤折疊的蛋白，使腫瘤細胞緩解了代謝紊亂帶來的部分壓力，這也是三氟拉嗪的有效殺傷濃度較高的原因。

　　為解決這個問題，研究人員使用通用型蛋白酶體抑制劑MG132來抑制泛素化蛋白酶體系統。研究發現，腫瘤細胞確實更容易死亡，比如在部分腫瘤細胞系中，1 μM的三氟拉嗪不會造成腫瘤細胞死亡，1 μM的MG132單獨作用，也幾乎不能殺死腫瘤細胞，而兩者共同作用時，腫瘤細胞幾乎全部死亡。

　　最后為了讓研究具有臨床應用價值，研究人員利用硼替佐米聯合三氟拉嗪來治療癌癥。硼替佐米也是一種蛋白酶體抑制劑，臨床上通常用于治療骨髓瘤，價格也比較便宜。研究中發現其療效也很顯著，在一些對硼替佐米敏感的細胞系中，殺傷效果增強了十倍，而兩種藥物的使用濃度都在安全范圍。由于硼替佐米主要靶向蛋白酶體β5亞基，而應激狀態下的腫瘤細胞主要是β2亞基被異常激活，因此相對于MG132，硼替佐米殺傷效果要弱一些。因此，作者也認為，有必要開發新的靶向β1和β2亞基的蛋白酶體抑制劑。