專家稱抗生素研發跑不贏耐藥菌減弱研發動力

研究人員檢查菌種

四川抗菌素工業研究所所長易八賢

　　國內現存唯一一家國家級抗生素工業研究所位于成都

　　因為“超級細菌”帶來的風暴，45歲的易八賢最近頗受關注。易八賢任所長的四川抗菌素工業研究所(以下簡稱研究所)與他本人同齡，45年來先后研發了100余種抗生素，是目前國內現存唯一的國家級抗生素工業研究所。研究所位于成都龍潭工業區，上個世紀90年代之前曾輝煌一時。

　　然而，耐藥菌加速出現，抗生素的研發周期漫長且需巨額資金投入，目前僅憑抗生素研發已不能完全支撐研究所的發展。與此同時，為應對越來越多的“超級細菌”，研究所也在努力研發抗生素的替代品，“即便距離新藥上市還需要漫長的周期，但作為央企要履行社會責任，這種研究就是為全民健康安全做技術性儲備。”研究所生物部副部長王輅說。

　　耐藥菌在加速出現正是跟抗生素濫用有關

　　研究所位于成都龍潭工業區，上個世紀90年代之前該所實行國家計劃全額撥款。“那個時候國內一大半的抗生素都是我們所研發的，像青霉素、慶大霉素等，現在在用的也還有很多。”易八賢略帶驕傲地說，研究所全球首創的抗結核利福霉素系列，創新藥物利福噴丁還得到了世界衛生組織的高度評價。

　　上世紀90年代以后，國內外研發的抗生素都少了。“國內外有不少企業都把抗生素這塊賣出去了。”易八賢說，雖然技術的革新提高了效率，但由于藥物審批越來越嚴格，尤其是臨床數據要求越來越全面，必須保證足夠的臨床試驗時間，新藥的研發周期仍然漫長，“少說也要一二十年。”相對而言，耐藥菌出現的速度卻越來越快。“以前是幾年才會出現耐藥菌，現在一兩年就不管用了，快的還有幾個月的。”

　　易八賢認為，除了氣候、環境等因素的影響，耐藥菌加速出現與抗生素濫用不無關聯。“明明一代抗生素就可以治好的，偏偏要用二代，這就像用炮彈打蚊子。”他舉例說，在北歐一些國家，現在青霉素依然有效，而在國內已經更新換代好幾輪了。

　　抗生素研發跟不上應像免疫規劃一樣重視

　　漫長的研發周期與加速出現的耐藥菌像一場拉鋸戰，減弱了企業研發抗生素的動力。

　　“2000年以前大學還有抗生素專業，現在已經沒有專門的研究學科了。”易八賢說，抗生素的臨床應用越來越廣，但國家的重視程度并沒有跟上。過去是國家全額撥款，現在研究所直接面向市場，“企業需要什么研究所搞什么，不能創收的研發方面自然力不從心，所以我們研究所才漸漸成為唯一一個還在堅持研發的抗生素工業研究所”。

　　易八賢說，去年以前國家每年給該研究所的撥款只有幾十萬元，這些連給離退休職工和老專家們的保險、醫療費都不夠。因為實施國家重大新藥創制專項計劃，明年起研究所每年可以得到上千萬的撥款，但即便如此，“相對于研發需要投入的巨額資金，也只是杯水車薪。”

　　為了彌補缺口，研究所目前主要通過為企業提供技術服務“創收”。“不過都還是抗生素領域內的事。”針對這種狀況，易八賢呼吁，希望國家能引導科研單位、企業對抗生素研發領域的重視，增加投入，“要是能像重視免疫規劃一樣重視抗生素研發，研發格局肯定不是現在這樣。”

　　□探秘抗生素研發

　　抗生素有替代品我國研究剛開始

　　研究所的300多人里，王輅所在的生物部是最大的一個團隊。這里不僅承擔著改良制藥工藝的任務，還肩負著研發抗生素替代品的重任。

　　王輅介紹，目前抗生素的替代品有4個領域，經比較后認為比較可行的是噬菌體和噬菌體酶。“噬菌體不是病原體，它干的是攻擊細菌的活。”人們可以通過噬菌體去攻擊引起疾病的細菌，來治療細菌感染。而傳統的抗生素會不分青紅皂白，殺死所有它遇到的細菌，好的細菌也難逃一劫。但噬菌體不會破壞人的微生物平衡，一種噬菌體只攻擊一類致病細菌，所以病毒對噬菌體產生抗藥性的幾率也被降低了。

　　“這個理念已經存在很久了，只是我們國家最近幾年才開始研究。”王輅說，二戰后就有國家開始研究了，并進行了臨床使用。從研發到新藥上市同樣需要漫長的周期，“開始研究”，就是在做一種技術性儲備。

　　國內最全菌種庫最冷只有-196℃

　　為研發抗生素，研究所位于成都龍潭工業區的總部有著國內最全的菌種庫。這個最大的“寶庫”存放著5萬5千株，55萬份微生物菌種。

　　三個凍庫從4℃到-196℃

　　“寶庫”名為微生物菌種資源保藏管理中心，核心地區是3個看似普通的房間。厚厚的鐵門一打開，寒氣撲面而來。第一間溫度維持在0-4℃，第二間溫度降到了零下80℃，第三間更加寒冷，用于保存菌株的液氮溫度為-196℃，皮膚一接觸就會凍傷。

　　每個鐵柜，都有專人保存鑰匙。一個柜子10層，拉開一層，滿滿都是5厘米長的玻璃瓶，每種菌株至少保存有10瓶。

　　全國刨土只臺灣香港沒去

　　這個菌庫在研究所成立之初建立，隨著幾代人的積累，已經成為全國品種最齊全的菌種資源保藏管理中心。每一種新菌種的發現，都是這里的工作人員身體力行的結果。王輅說：“我們也許是全國唯一一家進行‘地毯式’搜集、發掘的中心了。”

　　“地毯式”搜集，是指工作人員刨遍了全國各個深山老林里的土，只為提取出土壤中的菌株。每年，中心都會固定進行4次采樣，每次半個月到一個月，專門到遠離人類生活區的地方采集土壤、枯枝樹葉、植物等。

　　中心主管郭義東今年33歲，上山下鄉已經是他的常態。為了尋找生物多樣性豐富的地方，不同經緯度、海拔的地方都得去。全國大江南北，除了臺灣、香港，哪里的土他都刨過。川西高原海拔四五千米的高山，上下也就一天。“菌種離開原生的環境久了會衰減、死亡，所以我們必須將它們迅速進行處理。”

　　新的菌種越來越難以發現

　　這些常人不屑一顧的泥土，其中都埋藏著寶貝。經過低溫烘干、研細、稀釋后，泥土中的菌株就會在培養皿中開始生長。再經過分類和鑒定，就能判斷是什么菌種。隨著時間推移，新的菌種已經越來越難以發現，不過中心工作人員仍在堅持每年進行采樣，只為了找到新的菌種。

　　對菌種進行篩選，提取活性物質，然后再進行藥效學研究、臨床試驗等一系列程序，才有可能研發出一種新的抗生素。“人類發現的抗生素鼻祖青霉素，就是從一種叫做青霉菌的菌株培養液中提取的藥物。”郭義東說。