兩篇Nature證實基因沉默藥物有望治療兩種致命的神經疾病

　　在兩項針對小鼠的研究中，研究人員證實一種經設計抵抗導致脊髓小腦共濟失調2型（spinocerebellar ataxia type 2, SCA2）的基因突變的藥物可能也被用來治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）。這兩項研究均于2017年4月12日在線發表在Nature期刊上，論文標題分別為“Antisense oligonucleotide therapy for spinocerebellar ataxia type 2”（記為第一項研究）和“Therapeutic reduction of ataxin-2 extends lifespan and reduces pathology in TDP-43 mice”（記為第二項研究）。

　　第一項研究的共同通信作者、美國猶他大學神經學系教授Stefan M. Pulst博士說，“我們的結果為我們可能有朝一日能夠治療這些破壞性的疾病提供希望。”在1996年，Pulst博士和其他的研究人員已發現ATXN2基因發生的突變會導致SCA2疾病。這種疾病是一種致命性的遺傳疾病，主要破壞大腦中的小腦，導致病人出現平衡、協調、行走和眼球運動方面的問題。

　　在第一項研究中，Pulst團隊發現他們能夠通過將一種經編程沉默ATXN2基因的藥物注射到SCA2模式小鼠大腦中來降低這些問題的產生。在第二項研究中，美國斯坦福大學醫學院遺傳學系副教授Aaron Gitler博士及其團隊證實注射相同類型的藥物到ALS模式小鼠的大腦中能夠阻止較早的死亡和與ALS相關的神經問題。ALS是一種癱瘓性的而且經常是致命性的疾病。

　　Gitler博士說，“令人吃驚的是，ATXN2基因可能是開發治療ALS和其他神經疾病的方法的關鍵。”2010年，Gitler博士和同事們已發現ATXN2基因突變與ALS之間存在關聯。

　　他們使用的這類藥物被稱作反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide）。這類藥物是短的DNA序列，能夠結合到攜帶著基因指令的mRNA分子上。這就阻止細胞制造蛋白，這一過程被稱作基因沉默。

　　第一項研究的共同通信作者、猶他大學神經學系研究員Daniel R. Scoles博士說，“我們的反義寡核苷酸阻止細胞讀取ATXN2基因的藍圖。”

　　一種反義寡核苷酸藥物已被美國食品藥品管理局（FDA）批準用來治療脊髓性肌肉萎縮癥，即一種導致兒童的手臂和腿部肌肉無力和惡化的遺傳疾病。研究人員正在開展早期臨床試驗以便探究治療幾種神經疾病（包括亨廷頓氏舞蹈病和遺傳性ALS）的基因沉默藥物的安全性高和療效。

　　美國國家衛生研究院（NIH）屬下的國家神經性疾病與中風研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS）項目主任Amelie Gubitz博士說，“反義寡核苷酸給研究人員提供一種有前景的工具來研究很多疾病的內在原因和開發基因靶向療法。”

　　與SCA2相關聯的ATXN2基因突變導致這種基因發生多聚谷氨酰胺擴增（polyglutamine expansion），即一串重復的三堿基密碼子CAG拷貝（密碼子CAG在翻譯時對應著谷氨酰胺）。一般而言，對ATXN2基因具有更長的一串CAG密碼子的SCA2病人而言，癥狀出現得越早而且更加嚴重。ATXN2基因僅具有27～33個CAG重復序列的人不會患上SCA2，但是具有增加的ALS風險。

　　Pulst團隊與一家制藥公司合作開發沉默ATXN2基因而不是CAG重復序列的反義寡核苷酸。他們隨后在兩種經基因改造（具體而言就是小腦中的神經元經編程后表達ATXN2蛋白突變體）后產生與SCA2相關聯的問題的小鼠品系體內測試了這種反義寡核苷酸。

　　在這兩種小鼠品系中，這種反義寡核苷酸似乎都是有效的。相比于接受安慰劑注射的小鼠而言，接受這種藥物注射的小鼠能夠在旋轉桿上更長地行走。電學記錄表明這種藥物讓小腦中的神經元放電模式恢復到正常水平。除了降低ATXN2表達水平之外，Pulst團隊發現這種藥物也恢復了似乎受到ATXN2突變體抑制的幾種基因的表達水平。

　　與此同時，Gitler團隊利用不同的小鼠測試了通過沉默ATXN2基因來抵抗ALS的想法。這些小鼠經過基因改造產生較高水平的人TDP-43版本。TDP-43是一種在正常情形下調節基因的蛋白。鑒于ALS病人經常含有毒性的TDP-43團塊，該團隊研究了這些小鼠。這些小鼠快速地產生行走問題，而且較早地死亡。Gitler團隊和他的合作者們之前針對酵母和果蠅的研究已提示著ATXN2突變體可能控制著TDP-43的毒性。

　　與安慰劑相比，將反義寡核苷酸注射到這些新生小鼠的神經系統中會把它們的平均壽命延長了35%，改善它們的行走能力，同時降低它們的大腦和脊髓中的ATXN2基因表達水平。

　　當Gitler團隊讓這些表達人TDP-43的小鼠與經基因編程不含有ATXN2基因的小鼠進行雜交繁育時，他們觀察到類似的結果。相比于表達人TDP-43的小鼠，它們的后代活得更長，而且行走得更好。而且相比于表達人TDP-43的小鼠，這些后代的大腦也具有更少的毒性TDP-43團塊。

　　NINDS項目主任Daniel Miller博士說，“針對酵母和果蠅的很多研究為這些激動人心的結果打下基礎。它們證實對簡單的疾病模型開展大量研究能夠產生深刻的認識，從而有助我們理解和潛在地治療看似不可能治療的疾病。”

　　Pulst博士和Gitler博士贊成，在他們使用的反義寡核苷酸能夠在病人體內使用之前，還需要開展更多的研究。這兩家實驗室當前正通過開展進一步的臨床前實驗而采取下一步行動。