于軍：從人類基因組計劃到精準醫學

　　基因產業正受到前所未有的重視。今年，精準醫學不僅被納入“十三五”規劃，作為精準醫學的“排頭兵”，基因組學也被納入“十三五”百大項目名單，要“加速推動基因組學等生物技術大規模應用”。

　　對著名基因組學專家、中國基因組學奠基人于軍教授來說，基因組學引領的技術應用得到如此重視，既讓他感到欣慰———20多年前他參與的“人類基因組計劃”，今天正“潤物細無聲”地給人們的健康保障帶來深遠影響；也讓他感到責任與緊迫感———要做的事還很多，需要新的探索、新的思考。

　　1984年，赴美留學的于軍正趕上“人類基因組計劃”的醞釀階段；十年后，他如愿以償地參與了“人類基因組計劃”，成為早期參與該計劃的唯一華人科學家。“人類基因組計劃”這一里程碑式的科學計劃，以目標明確、信息共享、管理有序、參與者傾力等特色，實際投資不到10億美元，卻創造了200倍的經濟價值。1998年，于軍在他博士后導師、“人類基因組計劃”的設計和領導者之一，梅納·歐森

　　(Mayna rd V.Ol son )

　　先生的全力支持下，回國促成了中國科學家參與“人類基因組計劃”，使中國成為參加該計劃的六個國家之一，也為中國基因組學的起步、發展和國際化奠定了基礎。

　　于軍把自己人生中幾次關鍵的選擇比作是在“沖浪”———自覺和不自覺地把自己放在社會和時代的風口浪尖上。“文革”后恢復高考，求學的饑渴、對科學的好奇，讓他“沖”進生命科學殿堂。這一沖，他不僅“沖”進中國科學院，還“沖”出了國。在美國經過十多年的研究探索，走在科研前沿的他，又“沖”了回來，帶著基因組學的技術、帶著使命感，為中國的基因組學做出杰出貢獻。

　　“浪尖上也許沒有‘一覽眾山小’的感覺，但是卻有‘千軍萬馬’和‘一往無前’之勢，人也可乘勢而進。”于軍說。

　　加入“人類基因組計劃”

　　在中國科學院奧運園區的北京基因組研究所，于軍接受了本報記者采訪，談“人類基因組計劃”的前因后果，談“精準醫學”的現在與未來，談個人經歷，談研究計劃……無論被問到怎樣的問題，他都坦率作答，言無不盡，顯出務實和坦誠的個人風格。

　　回想最初的選擇，他說，是對自然的熱愛和好奇驅使他選擇了生命科學。

　　1978年，于軍被吉林大學化學系生物化學專業錄取，結束了近五年的知青生涯，走上認識科學、掌握科學的道路。大學畢業后，于軍考取中國科學院生物物理所林治煥老師的碩士研究生，并出乎意料地得到考取公派留學的機會———CUSBEA獎學金

　　(中美生物化學聯合招生項目)。他抓住機遇，獲得了紐約大學醫學院攻讀生物醫學博士的機會，師從細胞生物學大家、臺灣中研院院士孫同天教授。自此，他快步走進生命科學的殿堂。

　　“1984年8月，我和全國50余名考入CUSBEA公派出國項目的同學飛往美國各地。在生命科學的殿堂里，我的眼界洞開，困惑逐漸消散，理想也變得清晰。如饑似渴地讀書，廢寢忘食地做實驗。由碩士到博士，由博士后到教授，一路春風。”于軍在一篇回憶文章中寫道。

　　于軍到達紐約的那一年，美國乃至世界生物學界正在醞釀一件前所未有的大事———啟動“人類基因組計劃”。這一計劃旨在測定人類基因組的全部DNA序列，一次性解決分子生物學家夢寐以求的結果：了解人類所有與癌癥相關的基因。這是在美國總統尼克松提出“向癌癥開戰”近10年后，由一代具有遠見卓識的科學家倡導、策劃和發起的。

　　“它的規模、預示、進展，一直是我關注的焦點。”于軍說，從那時起，“人類基因組計劃”成了他科學生涯關注的焦點。

　　1990年，于軍獲生物醫學博士學位，得到全美泌尿科疾病基金會“博士學者基金”，并被紐約大學醫學院泌尿系聘為研究助理教授，從事膀胱表皮分化的分子生物學和遺傳學研究。1992年的一天，“人類基因組計劃”的策劃和領導者之一梅納·歐森親自來到紐約大學，邀請于軍到他的實驗室參與共同建立“人類基因組計劃”所需要的關鍵技術，并領導具體研發和實驗工作。

　　“那是一種求新的躁動和創業的預感，使我放棄了耕耘近十年的細胞生物學，加入了歐森實驗室，并協助他創立了美國主要基因組研究中心之一的華盛頓大學基因組研究中心。”于軍說。

　　在與來自計算機、物理、數學和化學領域的科學家共同創立了當時世界上最嚴謹、最精確、最系統的基因組物理圖譜制作方法后，于軍逐漸認識到基因組學作為一門大科學、大學科的真正含義。

　　“它的復雜性和對新技術的要求，需要團隊合作精神，需要不同領域的科學家共同努力。它的信息含量(人類基因組含30億信息符號)，需要規模化、高速度解讀；它的統一性(每個生命都有特定的基因組)和它的特殊性(每個生命都有它唯一的基因組)

　　決定了它成為生命科學研究的基礎。”于軍說。

　　早期的基因檢測技術伴隨著高成本和巨大的人力需求，科學家們一邊測序一邊改進技術。1993年，自動化基因測序儀上市，推動“人類基因組計劃”進入實質性的運作階段。

　　奠基中國基因組學研究

　　隨著“人類基因組計劃”進入實質性運作階段，短短幾年里，酵母、線蟲、果蠅、擬南芥等基因組逐一被解讀，照此速度，用不了幾年，人類、小鼠、大鼠、水稻、玉米等大型基因組也將被完全解讀。

　　中國科學家是如何看待這一新的發展領域？中國要不要參與“人類基因組計劃”？

　　中國要不要建立基因組學技術平臺？

　　這些問題一直縈繞在于軍的心頭。

　　當他把這些想法告訴導師梅納·歐森，得到了全力支持。“我的老師一直支持我把所學的東西帶回中國，推動中國基因組學研究的發展。在他的心中，科學沒有國界、沒有所屬，科學研究的目標是無償地造福全人類。”于軍說。

　　同時，于軍結識了在華盛頓大學做博士后研究的病理學家汪建，和當時在丹麥工作的人類遺傳學家楊煥明博士。

　　1997年11月，于軍與楊煥明、汪建等科學家共同參加了中國遺傳學會青年委員會在湖南張家界召開的基因組學研討會，這是我國學術界第一次召開基因組學相關研究的研討會。當時任職于華盛頓大學人類基因組中心的于軍，本來只有一個主題報告，但是因為報告引起與會者的強烈反響，最終作了四次發言。

　　后來在多次公開場合，汪建都說：“在‘張家界會議’上，連續三天，于軍給參會的人們作了基因組學研究的大科普，開啟了中國基因組學研究的先河，是他把美國的基因組學研究帶回了中國。”

　　1998年4月，楊煥明與于軍、汪建接受了中科院遺傳所的聘請，擔任即將成立的“人類基因研究中心”的正、副主任。同年8月，來自中外的200多位科學家參加了中國科學院遺傳所“人類基因組中心”的揭牌儀式。

　　中心成立之初，規模只有十幾人，怎么能擔當“人類基因組計劃”這樣一個人類科學史上里程碑式的項目呢？

　　很多人為他們捏了一把汗。于軍暗自下定決心：把住科學關，盡快培養人才，制定切實可行的技術路線。

　　美國權威的《科學》雜志，登出了中心成立的消息，稱“這是一支潛在的基因組學研究力量”。這一預測很快在中國科學家的努力下被印證了。

　　為了滿足完成人類基因組計劃中國部分所需的資金和人員，1999年9月，楊煥明、汪建和于軍三人組建了華大基因研究中心，短時間內就成長為擁有兩個研究基地、近600人的基因組研究隊伍。同年，于軍開始為國內基因組學研究培養人才，并積極協調在“人類基因組計劃”已經分配完的任務中“勻”給中國一小部分。最終，他以測定鼻咽癌易感基因的名義，向美國負責3號染色體測序的理查·吉博思(Richard A.Gibbs)要了短臂末端的30兆堿基，也就是人類基因組測序工作的1%。

　　當11輛大卡車拉著第一批11臺DNA測序儀緩緩駛進位于北京空港開發區的“華大基因”時，實驗室里一片沸騰，啟動中國“人類基因組計劃”的“裝備”到位了。在于軍等中國科學家的竭力推動和努力下，在強伯勤院士和陳竺院士的協力支持下，在科技部以專項形式支持下，“1%”的人類基因組測序計劃得以順利完成。中國成為唯一一個參與國際人類基因組計劃的發展中國家。

　　2003年，歷時13年，耗資近10億美元的“人類基因組計劃”宣告完成，于軍代表中國科學家參加了在華盛頓舉行的慶祝儀式。此時，距1953年美國科學家詹姆斯·華生(James D.Watson)發布DNA雙螺旋模型過去了整整半個世紀。

　　在于軍和學生們譯著、近期剛剛出版的《基因組科學的甲子“羽化”之路：從人類基因組計劃到精準醫學》一書中，梅納·歐森博士親自寫了導讀，詳細敘述了詹姆斯·華生的科學思想是如何影響他們這一代人的。同樣，梅納·歐森的思想也影響了下一代人。于軍在他的導讀中也敘述了“人類基因組計劃”和“精準醫學計劃”的來龍去脈，介紹其對生命科學發展的影響。

　　將研究推向單細胞和單分子

　　“科學的發展歷程往往不是線性的，一般都有個關鍵突破，然后帶動一系列的新發現，導致飛躍性的進步。DNA測序技術給生命科學帶來的一系列創造性發展就是最好的例證。”于軍說。

　　1998年回國后，于軍主持了“人類基因組計劃北京部分”，又先后主持了“中國雜交水稻基因組計劃”、“家蠶基因組計劃”、“雞基因組多態性研究計劃”等多項大型基因組研究計劃，提出了一系列基因組學的新概念和系統理論，為中國基因組學的起步和發展奠定了堅實基礎。這些成就也帶來了國際性聲譽，于軍被《科學美國人》(Scientific American)評為首屆年度全球科研領袖，獲得發展中國家科學院農業科技獎等獎項，并受邀幫助沙特阿拉伯主持椰棗基因組研究，幫助沙特建設了基因組學研究所。

　　在系統理論方面，他提出“五流同悟”，將基因組生物學分為信息流、操作流、分室流、平衡流和可塑流，并建議五流平行思考和研究，以理解生命的發生、傳承和變演。

　　在不斷創新技術和思想的基礎上，他已經將研究推向單細胞和單分子。

　　“要做的事情還很多，需要新的分解、探索、思考。我們還不能直接測定主要生物大分子RNA的序列，對RNA的化學修飾和功能的研究還在入門階段。我們還沒有能力跟蹤活體細胞中基因產物的運動和分布，找到病理情況下的異化，比如癌癥細胞的發生和轉移。”于軍說。

　　今年，精準醫學被納入“十三五”規劃，于軍也在積極策劃和參與“精準醫學”方面的研究。“要實現精準醫學，首先是測量技術和手段的精準。”于軍正在申請國家自然基金的一個儀器研發項目，以納米孔DNA測序儀為目標，在他看來，這將是“終極版”的測序儀，不僅可以測DNA，也可以測RNA。

　　與此同時，他還在積極申請一個關于腫瘤的精準醫學研究項目。于軍認為，在未來五年內，人類基因組在過去500代(以20年為一代人)里積累的群體多態性會全部被找出來，這些多態性與人類疾病的關系也會在未來十年里基本搞清楚。可以說，“人類基因組計劃”的真正“續集”是“精準醫學”時代的到來。

　　今年3月，于軍度過了甲子之壽。雖然他早已是基因組學領域的大家，他培養的逾百位基因組學和生物信息學交叉人才已成為國內外相關領域的研究骨干，但是，他依然如當初投身于基因組學研究時那樣，充滿對前沿性科學研究的激情和設想。

　　他的科研創新還在繼續，他對生命科學的思考從未停歇。

　　訪談錄

　　期待精準醫學精準施治

　　■基因檢測，一個人一生做一次就夠了，不僅可以預測患病的可能性，也可以指導科學用藥和選擇更健康的生活方式

　　■大部分疾病由多個基因的多個位點導致，精準醫學的全基因組檢測得到的信息越全面、越準確越好

　　■無論“人類基因組計劃”還是“精準醫學計劃”，究其內涵，首先是要開辟新的學科和學科的基礎設施建設

　　■精準醫學首先要建立一個將生物醫學的科研成果迅速轉化為臨床應用的途徑，然后建立一個病人和醫院共同組成的復雜的疾病治療體系

　　文匯報：精準醫學已晉升為國家戰略，基因檢測作為精準醫學的重要一環。有人說，這項技術給人類的改變和沖擊不亞于信息技術和互聯網技術，它究竟會帶來怎樣的改變?

　　于軍：基因檢測主要是DNA測序和分型技術的應用，所造成的顛覆性改變會很多，比如測定人類全部基因，并能精準到每個核苷酸，把所有跟疾病相關的變異一次性找到。一個人一生做一次就夠了，不僅可以預測患病的可能性，也可以指導科學用藥和選擇更健康的生活方式。有病時，醫生可以參照你的基因報告，為你“定制”個性化的治療方案。

　　現在，這個方法用得最多的地方就是癌癥的診斷和治療，例如癌癥患者獲得全基因組DNA序列，也可以測定癌組織的基因組序列，發現導致癌癥的可能遺傳和新發變異，這些分子診斷的信息可以用來判斷癌癥的發生原因、發展狀況和可能的變化趨勢。此外，很多用于治療癌癥的藥物是靶向藥物，如果不做藥靶基因檢測，就沒辦法使用對應的藥物。

　　在遺傳病治療上也有廣泛應用，比如嬰兒一出生，就可以通過基因檢測判斷其是否繼承了某些遺傳病，可以馬上開始干預性治療。目前，已有數千種遺傳疾病相關基因被發現。全基因檢測的費用目前在美國只需大約750美元，病人的檢測由保險公司報銷，而且這個費用一直在呈降低趨勢。我們國家正在建立標準和試點，并批準了部分基因檢測在臨床的應用，包括遺傳病診斷、產前篩查、植入前胚胎遺傳學診斷、腫瘤診斷等。

　　雖然精準醫學不僅僅指基因檢測，但精準醫學一定是建立在此類種種大數據之上，探索疾病預防和處置的新方案。

　　疾病遺傳因素全揭開，不遠了

　　文匯報：基因組學引領的技術應用，正在全球醫療領域掀起一場變革，對提升公共衛生水平、公民福祉而言意義重大。20多年前，您參與“人類基因組計劃”時，是否會想到該計劃對今天的人類健康帶來如此大的影響?

　　于軍：事實上，30年前啟動的“人類基因組計劃”和今天的“精準醫學計劃”是一脈相承的。而且還可以追溯到美國在70年代尼克松當總統時啟動的“向癌癥開戰”。癌癥之戰是有戰果的，那時建立的國家癌癥研究中心現在正發揮骨干和先導作用。1983－1984年期間，美國科學界醞釀啟動“人類基因組計劃”，盡管那時還沒有令人滿意的測序儀，但并不影響科學家制定測定人類基因組全部DNA序列的終極目標。

　　美國科學院1988年出版的關于“人類基因組計劃”的報告寫得非常詳細，不僅有階段性目標，而且還有如何管理項目和檢驗數據質量等方法。我們不得不佩服這些遠見卓識的科學家，是他們在不斷地、有計劃地設立可實現的目標，以關鍵技術為先導，推動著生命科學的發展。目前看，我們距離把所有疾病的遺傳因素完全揭開已經不遠了。

　　文匯報：基因檢測技術還在不斷發展，下一階段研究會有哪些突破?

　　于軍：目前的DNA技術除了讀長

　　(測定DNA序列的單位長度)

　　較短外，通量和速度已經基本滿足科研和醫學需求，但是RNA—DNA的轉錄產物的序列測定還不能滿足我們的需求。RNA是三種生物大分子DNA、RNA和蛋白質之一，我們對RNA功能，尤其是其與疾病的關聯，了解得很不充分，我們需要“有力武器”來解決這個難題。

　　文匯報：除了應用于臨床，現在還出現了一些保健性質的基因檢測服務，例如只采集一口唾液就能預測疾病風險，還能預測兒童是否有運動、音樂等天賦，費用只要幾百元人民幣。這是否真的對個人健康和未來發展有參考價值?

　　于軍：唾液里有很多脫落的細胞，其DNA做檢測足夠了。但是這一類檢測用的不是基因測序技術，而是基因分型技術，通過DNA量的擴增來實現的。這類檢測只檢測有限數量的位點，與某些特征相關的基因而已，與精準醫學所做的全基因組檢測有著根本的不同。事實上，大部分疾病是由多個基因的多個位點導致的，所以得到的信息越全面、越準確就越好。

　　你提到的“天賦”檢測僅僅是基于少數位點，或許以后我們有了數百萬人的序列后，才能更準確地預測一些我們感興趣的人體特征。

　　“精準醫學計劃”需培育新業態

　　文匯報：目前中國在基因檢測領域仍處于產業鏈中下游，關鍵技術掌握在歐美發達國家手中。您認為，在走向精準醫學過程中，國內有哪些方面是需要追趕和努力的?

　　于軍：我始終認為，無論“人類基因組計劃”還是“精準醫學計劃”，其目標非常明確。究其內涵，首先是要開辟新的學科和學科的基礎設施建設。例如，“人類基因組計劃”推動基因組學和生物信息學的發展和學科建立。美國、日本和歐洲的公共數據中心就是基礎設施的代表。中國生物醫學研究和臨床醫學研究發展滯后的重要原因之一就是學科建設滯后，沒有一個類似于美國NIH (衛生總署)的大型國立研究和統一資助機構，更不用說學科的細分了。

　　第二，要有一個項目及其可實現目標，用項目帶動學科發展。比如上世紀70年代尼克松宣布對癌癥開戰，當時每年在正常經費額度外再拿出2億美元，成立了十幾個國家癌癥研究中心，構成了美國癌癥領域最主要的研究單元。目前美國的精準醫學計劃，每年也額外投入2億美元，要以疾病為主體測定百萬人的基因組序列，并建立醫學轉化中心，讓成果轉化成診斷和治療方案。

　　第三，要實現關鍵技術的突破，培育新的業態。健康保障支出一般占國家財政支出的相當大的部分，如2011－2015年的平均值在加拿大為10.5%，日本為10.2%，美國為17.1%，其重要性不言而喻。因此，學科建設、研發投入、提高生產率、促成新的業態等對任何一個國家來說都至關重要。

　　“測得更快，更精確，更便宜”

　　文匯報：您目前在做哪些與基因檢測有關的研究?

　　于軍：我正在申請國家自然基金的一個儀器研發項目，以納米孔DNA測序儀為目標。納米孔測序技術的攻關已經有近30年歷史，這個領域匯聚了物理、化學、半導體加工等領域的前沿，我認為這將是終極版的測序儀，不僅可以測DNA，也可以測RNA，讀長更長，速度更快，更便宜。傳統測序儀做一次全基因檢測1000美元，我要做的這個納米孔測序儀將把價格降到每個人100美元。

　　RNA上有一百多種化學修飾，目前，我們還不能直接測定RNA序列及這些化學修飾，我想新的突破不會超過五年。目前各國科學家都在努力聯合攻關，歐洲有一個近二十所大學聯合起來的聯盟，美國去年也拿出2000萬美元專項支持新測序儀項目。我們國內的專項資助還沒有啟動。

　　文匯報：精準醫學方面，您在做哪些相關研究?

　　于軍：主要是設計關于腫瘤的精準醫學研究方案。精準醫學首先是要建立一個將生物醫學的科研成果迅速轉化到臨床應用的途徑，然后建立一個病人和醫院共同組成的復雜的疾病治療體系。因此，我們要選擇其中一種癌癥為研究模型，探索如何用分子標記和輔助診斷方法將腫瘤分型，如何指導用藥和評價藥效等。我們期待精準醫學可以實現精準施治。