從專業醫療技術角度解讀百度與年輕人魏則西之死

　　故事過程——

　　一名罹患滑膜肉瘤這種罕見的癌癥的患者魏則西，因為輕信百度搜索的結果，選擇了北京一家部隊醫院的“號稱與美國斯坦福大學合作的腫瘤生物免疫療法”，最終去世。他在知乎上一段留言引發深思與公眾討論。他回答的這個問題是“你認為人性最大的‘惡’是什么？詳細也可以看這里：魏則西事件始末！百度 莆田系被嚴重質疑！

　　網友有槽(Dr-Venting)深度揭示百度競價與部隊醫院的DC-CIK細胞治療的黑幕，具體細節，大家可以從網絡上搜索得到。

　　有槽(Dr-Venting)最終結論：

　　（1）魏則西去的這家醫院，是北京武警二院腫瘤生物中心，所接受的是DC-CIK細胞免疫治療，這是種已經被國外淘汰、但在中國非常紅火的腫瘤免疫治療

　　（2）首先要確認的是，生物免疫、免疫細胞療法并不是“假”療法，在世界多家醫院和科研機構都有相關臨床研究。治療過程中，醫生通過抽取患者的免疫細胞，在體外擴增和加工，并重新輸回患者體內，從而達到提高患者免疫能力，抑制或預防腫瘤生長的目的。

　　（3）北京這家號稱與斯坦福醫學院合作，實際上子虛烏有！

　　（4）百度是重要的罪魁！

　　（5）這家部隊醫院的細胞治療科室背后實際上是莆田人在控制，還可能控制了很多相關的醫院科室。

　　怎樣遠離問題醫院？

　　首先，凡事不要問百度，凡事不要問百度，凡事不要問百度。原因不再解釋。

　　第二，謹慎對待部隊醫院。部隊醫院大量贏利科室被莆田系承包的問題已經說了無數次，男科、婦科、不孕不育、皮膚性病、中醫這些科室是重災區，但我也沒想到，連腫瘤病人的錢他們也要賺，腫瘤病人的命他們也要榨。

　　關于免疫細胞治療和腫瘤免疫治療的真實狀況

　　腫瘤是十分難以治療的疾病，尤其是罕見的惡性腫瘤，更是缺乏有效治療方案。實際上，腫瘤免疫治療，經歷了近一個世紀的波折。從最早上世紀50年代以前，大家寄予厚望，希望通過激發自身免疫細胞的能力，達到消滅腫瘤的目的（包括通過細菌感染，或注射某些藥物激發機體免疫功能等）。最終各方面努力，都是無疾而終（僅在極少數腫瘤中獲得小的進展）(250年來人類抗擊癌癥的里程碑式進展（1775-2015）)。

　　在上世紀80-90年代，基于免疫細胞的過繼免疫策略成為新的思路，通過體外將免疫細胞進行處理，以誘導出可能具有殺傷腫瘤能力的細胞，進而進行治療。歐美率先進行了相關探索，最終依然令人失望(癌癥小百科：歷史，現狀和未來點點滴滴)。

　　但這一波浪潮中，在中國是2005年以后興起的，在傳統CIK基礎上進行一定的優化與改進，以及希望通過腫瘤細胞免疫形成具有“疫苗”能力的DC疫苗等角度，希望提高對腫瘤的殺傷作用。在中國以CIK和DC研究為主，在日本以NK細胞研究為主，而在歐美基本已放棄類似的研究。確實在這里查詢：https://clinicaltrials.gov/ct2/resultsterm=DC-CIK，幾乎所有的DC-CIK臨床試驗都來自中國學者，暫時在臨床上看不到確切療效的技術，直接上臨床還是值得商榷的，還應該在基礎科研方面多下工夫，有重大突破后再上臨床更為合適。

　　然而，腫瘤免疫治療，在西方真正的轉折點是2000年，在經歷一系列失望后，以CTLA4和PD-1兩個靶點的免疫治療，讓人類看到戰勝腫瘤新的曙光！在經歷一系列關鍵研發后，幾家歐美大藥廠研發出相關藥物，在某些免疫敏感的腫瘤，如黑色素瘤取得了突破性療效（重磅！ 美國前總統卡特腦部癌細胞消失，讓世界再次聚焦PD-1/PD-L1重磅炸彈！）！藥物很快在歐美上市（也很快在中國上市），這一過程被國際腫瘤界稱為“三十年磨一劍”，終于經歷無數失敗后，結成正果。而且，目前也在乳腺癌，肺癌等中也取得不錯的效果（SABCS 2015：PD-L1免疫治療在三陰乳腺癌（TNBC）治療中顯示潛力（JAVELIN研究））。這是腫瘤界最近十年最令人興奮的發現。

　　這也讓免疫治療腫瘤看到新的可能。在CIK和DC治療腫瘤陷入困境后，又一種新的基于細胞的免疫治療橫空出世---CAR-T治療方法。在短短幾年便經歷數代，不斷改進，目前在黑色素瘤，血液腫瘤中都取得令人吃驚的療效！雖然，目前中國在CAR-T方面研發稍微落后于美國一些，但是，國內有不少學者快速從傳統的CIK和DC中轉身進行CAR-T研究，也取得不俗的成績！在CAR-T在血液腫瘤取得巨大成功后，促使人們思考，能否用于其它實體瘤？這是最近研究的焦點。

　　當然，除了CAR-T外，TCR-T細胞治療也可能具有潛力。美國癌癥研究所的Steven Rosenberg教授就啟動了一項針對晚期滑膜肉瘤和惡性黑色素瘤的新技術臨床研究(TCR-T技術)，在公開發表的結果中，招募了18例NY-ESO-1(+)滑膜肉瘤患者，11例對TCRT治療有反應(Clin Cancer Res. 2015 Mar 1；21(5)：1019-27. )。(https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01967823)

　　這里有一張表總結得還不錯：

　　然而，一系列令人失望后的興奮和成績，只能說，腫瘤免疫治療仍然在路上，還沒有普及推廣到各種腫瘤！目前只在部分腫瘤中取得不俗的戰果，但是能否普遍應用于各種腫瘤中，還有待進一步的證據支持。

　　對于魏則西，一位專家闡述這樣的觀點，供大家參考：這是一個不好的例子，表面上是譴責百度、武警二院和莆田系（當然需要譴責），實際上又要引起醫患矛盾及對免疫治療的誤解！腫瘤目前為止仍是不治之癥，不管是免疫療法還是其它療法。固然花了這么多錢沒有治好讓人感到惋惜，但換了別的治療，也同樣挽救不了生命。免疫療法從來就不是治療癌癥的一線療法，但對緩解病情，減輕其它治療帶來的副作用，改善病人生存質量還是有明顯作用的（切不說目前開展的一些新技術）。就文中提到的DC-CIK本身，關鍵問題還在于免疫細胞的質量與數量，適應癥的選擇。就這個病例而言，也許免疫治療不是最好的選擇，或者我更懷疑是免疫細胞的質量問題。但任何治療，尤其是癌癥的治療都不是百分之百有效，不能等治療失敗后反過來抱怨或指責！百度的競價排名是個惡瘤，利益驅動結果。但縱觀目前各行各業哪個不是利益驅動？一味譴責百度，不如自己自律！那個公司是否真正采用美國技術文章中很明確，其實是照抄美國技術，但抄的怎樣就不知了。美國也不是不用DC-CIK，而是有了更好的代替，如CAR-T，NK等。但并不是DC-CIK不好，如果有“好”抗原負載，也應該不錯。將來也許會有更好的進展。媒體上所謂”謀財不害命”或“謀財害命”都是嘩眾取寵，不是認真的態度。這件事百度要改，醫院要吸取教訓，但不能由此而阻礙免疫治療技術的發展。另外，由此引申的思考，多少腫瘤患者由各種治療而死亡？多少患者由不正規的私人醫生治療或驗方、秘方治療而死亡？我就不贊成目前流行的廣告，沒有買賣就沒有傷害，不從源頭上制止犯罪，而怪罪于交易的人們，于這個事件又何其相似也？＂

　　當然，上述觀點也只是一家之言，至少目前DC-CIK還沒有令人信服的技術突破，在當前TCR/CAR-T技術有明顯突破時，確實需要更換和升級新的技術。當然，如果作為基礎研究實驗，仍然可以探索DC-CIK技術，也許在將來技術革新后，才能真正發揮作用。

　　但是，作為專業醫療技術，如何正確看待這些醫療新技術呢？是一棍子打死，還是任憑混亂下去？對于已淘汰的技術，以及極富有潛力的新技術，應該用不同的眼光對待。如果任憑媒體全面批駁細胞免疫治療，這樣相當于潑臟水連孩子一起扔掉。

　　梅斯醫學認為，我們應該呼吁：

　　（1）在DC-CIK技術沒有明確突破之前，不應該直接、過快用于臨床

　　（2）已被驗證的新的細胞治療技術，如CAR-T要大力發展，對于有潛力的TCR-T，CAR-NK，taNK要加大研發力度

　　（3）不管什么新技術應用于臨床，患者應該有充分地知情同意，應該明確用科學證據告訴患者，而不能夸大效果！哪怕是當下最牛的PD-1/PD-L1和CAR-T治療，即使在血液腫瘤，黑色素瘤中，仍然有相當多的患者療效不佳。醫學技術沒有終點，只有不斷改進，這就是科學！

　　（4）應該規范免疫細胞治療市場，讓騙子退出，讓優秀的技術應用于患者，改善患者生存質量！

　　小結：

　　腫瘤免疫治療，包括小分子免疫藥物，大分子單抗，以及腫瘤細胞治療（以CAR-T和CAR-NK為代表），都是未來腫瘤免疫治療的希望，需要大力研究與發展。對于DC-CIK這些被臨床上暫時證明并沒有確切療效的技術，應該只進行科學研究（動物實驗層面），而不應該直接上臨床。

　　當然，千言萬語一句話：科學就是科學，騙子太多的時代，各位在睜大眼睛！

　　附1：免疫治療大事記（當然，這些大事中，與CIK無關，內容來自網友的整理）

　　免疫療法大事紀：1992年，美國FDA正式通過將生物免疫療法視為癌癥基本療法之一的議題，該療法在美國臨床得到廣泛應用。

　　2000年，美國Yamazaki 博士等人在《柳葉刀》雜志報道了生物免疫療法治療肝癌的臨床試驗結果，結果顯示該技術能夠有效預防腫瘤的轉移和復發。

　　2008年第358期《新英格蘭醫學雜志》，刊登美國MD安德森癌癥中心對一名52歲男性惡性黑色素瘤患者在進行免疫治療的報道。免疫治療前，其腫瘤復發并伴隨轉移，并對高劑量α-干擾素、4周期的高劑量白介素-2及局部切除的治療方式無效。后給予患者體外擴增并回輸特異性CD4+ T細胞，兩個月后患者所有的病灶消失，兩年內沒有腫瘤的復發。這是醫學界首例利用復制免疫細胞的方法成功治愈癌癥的個案。不過，后來在各種腫瘤上沒有得到很好的再現。

　　2011年10月，Ralph M. Steinman“發現樹突狀細胞和其在后天免疫中的作用”獲得諾貝爾醫學獎，標志著生物免疫治療成為癌癥治療的新型療法（2011年諾貝爾生理學或醫學獎新鮮出爐）。

　　2013年，癌癥免疫療法是一種針對人體免疫系統而非直接針對腫瘤的療法，其已有30多年歷史，它治療的是人體免疫系統而非直接針對腫瘤。Science認為，癌癥研究界在2013年經歷巨變，因為醞釀了數十年的癌癥免疫療法終于確定了它的潛力，在臨床試驗中表現出令人鼓舞的效果。2013年Science雜志評選出的年度十大科學突破中，癌癥免疫療法登榜首。以CTLA4和PD-1靶點為代謝的腫瘤免疫治療藥物，取得突破性進展，一系列令人震驚的療效，讓藥物快速上市，如PD-1抑制劑Opdivo+Yervoy組合療法黑色素瘤臨床試驗效果顯著，1/3患者達到5年生存、FDA授予默沙東PD-1免疫療法Keytruda第4個突破性藥物資格：經典型霍奇金淋巴瘤（cHL），癌癥免疫療法的研究進展CAR-T療法從他2010年進行第一例臨床試驗開始，就令全世界腫瘤界專家著迷，就是以CAR-T細胞技術為主，諾華公司的CAR-T療法或2017年獲批，CAR-T在血液腫瘤等方面取得令人吃驚的效果。JCI：CAR-T細胞治療對復發或難治性急性B淋巴細胞白血病有神奇效果！

　　在第37-39屆美國臨床腫瘤學會(ASCO)，專家指出“腫瘤生物免疫療法成為最令人矚目、最鼓舞人心的焦點，將成為21世紀人類攻克癌癥具有戰略意義的一個重要方面。”(ASCO 2015：年度“頒獎盛典”)

　　附2：中國有關細胞治療和腫瘤免疫治療大事記 (內容來自網友的整理）

　　2009年3月，中國衛生部頒布的《醫療技術臨床應用管理辦法》中，將“自體免疫細胞治療技術”納入第三類技術進行管理，同時通過審批的醫療機構可開展臨床應用。

　　2011年4月，CCTV《新聞聯播》對生物免疫治療技術進行了報道，指出生物免疫療法治療腫瘤取得重點突破，早期癌癥三分之一可治愈。

　　MedSci注：這有明顯的夸張！例如2008中國十大科技騙局：體細胞治療乙肝，當年也是上了CCTV的哦。

　　2012年3月6日，中國衛生部正式將生物免疫治療癌癥納入技術管理辦法中。

　　2012年4月15日，中國政府正式將治療技術生物細胞免疫入醫保，標志著生物免疫療法正式進入國內醫療保障體系。

　　第7屆中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會(CSCO)上，專家指出“腫瘤生物免疫療法成為最令人矚目、最鼓舞人心的焦點，將成為21世紀人類攻克癌癥具有戰略意義的一個重要方面。”我國知名醫學專家郝希山院士在業內會議上也特別指出：生物治療通過調動人類自身機體的防御機制，可抑制腫瘤生長，實現患者自身機體的“自主抗癌”，有望達到完全消滅癌細胞并根治癌癥的目的，將成為未來癌癥治療的一個主要方向！

　　截至2016年5月1日，在全球公布的74個有關CAR-T的臨床試驗中（Clinicaltrials數據），中國大陸占34個，接近美國（35個）！在CAR-T的研究中，中國人這次沒有落伍（數據見：https：//clinicaltrials.gov/ct2/results/map？term=CAR-T）。不過，在PD-1的臨床試驗中，全球共有243項臨床試驗，但大中華區（不含日本）為32項，但是中國大陸僅5項，與美國的166項相比，落后太多，也比不上韓國（14項）以及中國臺灣省（11項），這也與這些劃時代藥物都是歐美大藥廠研發的結果。