軍事醫學科學院Nature子刊揭示DNA修復新機制

　　來自軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所、美國梅奧診所(Mayo Clinic)、華盛頓大學等處的研究人員證實，細胞周期依賴性BRCA1–UHRF1級聯反應調控了DNA雙鏈斷裂修復信號通路的選擇。這一研究發現發布在1月5日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

　　軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所北京蛋白質組研究中心的裴華東（Huadong Pei）研究員及樓振昆(Zhenkun Lou)教授是這篇論文的共同通訊作者。

　　DNA雙鏈斷裂(DSBs)嚴重危害了細胞活力和基因組穩定性。正確修復染色體DSBs對于維持基因組穩定性，防止腫瘤發生至關重要。在真核細胞中，非同源末端連接(NHEJ)和同源重組(HR)是介導DSBs修復的兩個關鍵信號通路。啟動這些過程受到嚴密的調控，異常信號激活會導致基因組不穩定。NHEJ是通過重新連接斷裂DNA末端來修復DSBs。沒有利用同源模板來指導修復，NHEJ有效但容易出錯及突變。HR利用了姐妹染色單體中的同源序列來作為模板，啟動修復合成及恢復染色體完整性，被視作是一種無錯誤的DSB修復機制。

　　在細胞周期過程中HR和NHEJ之間的選擇受到嚴格地調控。NHEJ在整個細胞周期過程中發揮功能，而HR主要發生于細胞周期中存在姐妹染色體的S和G2期。在G1期，由于無法利用姐妹染色體，且DNA末端切除受到抑制，NHEJ是唯一的選擇。在S期細胞中，DSB末端切除可導致啟動HR。因此，修復信號通路選擇從NHEJ切換至HR。53BP1和BRCA1在這一過程中發揮相反的作用。近期的一些研究揭示，在G1期細胞中53BP1可通過招募下游效應因子RIF1，阻止BRCA1 DSB位點重定位，促進了NHEJ。

　　在G1期，RIF1通過與磷酸化53BP1互作聚集在DSB位點，阻止了5′末端切除并促進了NHEJ。在缺乏RIF1的情況下，DSBs被過度切除，細胞顯示G1特異性電離輻射高度敏感性。與之相反，在S期細胞中，RIF1以一種BRCA1依賴性方式從DSB位點移除，這對于啟動HR至關重要。在這種情況下，在S期BRCA1通過從DSBs位點除去RIF1促進了HR。

　　E3泛素連接酶UHRF1是一個重要的表觀遺傳調控因子。一些研究揭示破壞UHRF1功能可導致對DNA損傷高度敏感，表明UHRF1在維持基因組穩定性中起關鍵作用。但當前對于UHRF1在DNA修復選擇中的作用仍不清楚。

　　在這篇文章中，研究人員證實UHRF1直接參與了BRCA1和53BP1之間的互作。機制研究揭示，在S期BRCA1將UHRF1招募到DSBs處，BRCA1的BRCT結構域及UHRF1磷酸化Ser674是其必要條件。隨后，UHRF1介導RIF1 K63多聚泛素化，導致了RIF1與53BP1和DSBs分離，由此促進啟動了HR。

　　這些結果表明，UHRF1是DSB修復信號通路選擇的一個關鍵調控因子，這獨立于它在異染色質形成和表觀遺傳調控中所起的作用。