分子細胞卓越中心實現環形RNA適配體在銀屑病小鼠模型中的干預治療

　　4月23日，《自然-生物技術》（Nature Biotechnology）在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心陳玲玲研究組完成的關于環形RNA的研究成果（Therapeutic application of circular RNA aptamers in a mouse model of psoriasis）。該研究通過優化RNA自剪接成環的新方法，大規模合成低免疫原性的環形RNA適配體，并實現了環形RNA適配體在PKR異常激活相關的炎性疾病小鼠模型銀屑病的干預治療。

　　聚焦RNA的前沿研究拓展了人類對生命規律的認知，并催生了一系列基于RNA的生物醫學技術。環形RNA是一系列單鏈、共價且具有閉環結構RNA分子的統稱。近年來，研究發現環形RNA普遍表達具有特定的生成加工、降解代謝和功能發揮的途徑與規律。相較于線性RNA，環形RNA具有高穩定性、特殊折疊和低免疫原性的特點，使之具備被改造為新型RNA適配體和蛋白質翻譯載體等潛在的生物醫學應用價值。在疾病動物模型中，利用環形RNA實現干預治療以及在體安全性評估，對未來基于環形RNA的生物醫學應用至關重要。

　　該研究通過優化RNA自剪接成環的新方法，實現了大規模合成低免疫原性且具有特殊雙鏈結構環形RNA適配體（ds-cRNAs）。在單分子水平上，研究利用單分子全內反射熒光顯微鏡闡明了ds-cRNAs與PKR的作用機制。PKR與ds-cRNAs的結合呈現出長時程而低解離的穩定結合模式，表明ds-cRNAs提供了更適合PKR結合并限制其解離的空間構象。

　　該團隊建立了穩定過表達環形RNA小鼠模型。環形RNA能夠在多種組織中普遍表達且生長狀況正常，證明了環形RNA的安全性。同時，該研究實現了通過靶向遞送環形RNA適配體，在PKR異常激活相關的炎性疾病小鼠模型銀屑病的干預治療，為環形RNA新型藥物的開發奠定了理論基礎并提供了技術依據。

　　此外，該團隊在另一項研究中發現，通過腺病毒相關病毒載體遞送環形RNA適配體，能夠緩解阿爾茲海默癥小鼠模型的神經炎癥和記憶減退等癥狀。

　　研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院和上海市科學技術委員會的資助，并獲得分子細胞卓越中心分子生物學技術平臺、細胞分析技術平臺與動物實驗技術平臺的技術支持。

利用大規模合成低免疫原性的環形RNA適配體干預治療銀屑病小鼠模型