動物所合作研究揭示哺乳動物早期胚胎命運決定的新機理

　　中國科學院動物研究所的合作團隊結合數學建模以及哺乳動物早期胚胎單細胞轉錄組測序數據分析，對哺乳動物早期胚胎第一次譜系分化的起源問題提出了新的解釋，研究工作發表于Development。

　　傳統觀點認為，哺乳動物早期胚胎的第一次細胞命運決定起始于桑葚胚階段（16細胞期），此階段的卵裂球首次在位置上出現了不對稱分布：定位到桑葚胚表面或內部的細胞將在隨后的發育中走向不同的細胞命運，“內”細胞分化為內細胞團（ICM，隨后發育為胎兒）；而“外”細胞分化為滋養外胚層（TE，隨后發育為胎盤）。然而，近年來的一些證據表明，哺乳動物早期胚胎在出現形態上的不對稱分布之前，早在4-8細胞期就已經出現了分子水平上的不對稱，并認為不同卵裂球之間分子水平的不對稱分布是決定卵裂球向ICM 或 TE分化的關鍵。然而，卵裂球之間的分子差異最早從何而來？卵裂球之間最初在分子水平產生的差別在后續分裂中如何動態變化并驅動不同的細胞命運決定？這些均是領域內尚未解答的問題。

　　借助近年來快速發展的單細胞測序技術，動物所研究團隊通過對小鼠和人類從受精卵到16細胞期每個卵裂球的單細胞測序數據進行深度分析后發現：第一次卵裂后，兩個卵裂球的表達譜就出現差異；由于此時合子基因組轉錄還未開始，這種差異源于分裂時細胞內物質分配的隨機性。與這種隨機性相吻合的是，那些對細胞生存必不可少的因子，由于含量高，比較容易被均勻分配；相反表達量低的因子（往往對細胞命運起調控作用），很難得到均勻分配，導致在兩個卵裂球中含量出現差異。

　　伴隨著2細胞后期合子基因組轉錄啟動，這種卵裂球之間的隨機差異出現了兩種趨勢：一些分子趨向于消除在各個卵裂球之間的差異，符合數學上的“單穩模式”；而另一些分子在各個卵裂球之間的差異越來越大，出現兩極分化甚至“全或無”的分布，符合數學上的“雙穩模式”。有意思的是，符合“雙穩模式”的分子往往與細胞分化相關，提示這些分子及其形成的“雙穩模式”是引導早期卵裂球出現命運分化的關鍵。

　　進一步分析發現，具有相反作用的譜系決定因子，例如Carm1 (決定ICM) 和Cdx2 (決定TE)，在8細胞時期（形態上無明顯區別）已經在不同的卵裂球內形成了各自的優勢比例。這在分子層面已經預示了各個卵裂球后續不同的分化潛能。

　　該研究從分子水平揭示了早在卵裂球產生形態學差異之前，哺乳動物早期胚胎出現對稱破缺（symmetry breaking）的動態進程。文章指出最初的不均等分布起源于卵裂產生的分子隨機事件，繼而通過轉錄調控將卵裂球之間的差異放大，而作用相反的譜系決定因子間力量博弈的勝負介導了第一次細胞命運決定。這些結果為理解哺乳動物早期胚胎第一次細胞命運決定的分子機理提供了一個新的理論框架。

　　該課題主要由動物所段恩奎、周琪以及陶毅3個研究組合作完成，北京大學教授喬杰和湯富酬合作參與了本項工作。該工作得到中國科學院、科技部以及國家基金的支持。

不同卵裂球之間關鍵因子的隨機差異分布與轉錄調控反饋共同驅動了哺乳動物早期胚胎第一次命運決定