華人學者馴服耐藥的癌細胞

　　最近，來自弗吉尼亞理工大學Carilion研究所的科學家和Carilion診所的臨床醫生，發現了如何使耐藥的人膠質母細胞瘤細胞再次對化療變得敏感。他們的這項研究結果發表在十一月十五日的美國癌癥研究協會科學雜志《Cancer Research》。

　　膠質母細胞瘤占所有腦腫瘤的一半。只有不到1/20的患者在診斷后能存活五年，治療方法包括手術切除腫瘤組織，其次是化療。雖然采取了積極的治療，但是通常只能將患者的生存率從12個月提高到僅僅14個半月。在最近的新聞中，美國副總統Joe Biden的兒子就因患上這種腦癌而去世。

　　這篇文章的共同通訊作者、弗吉尼亞理工大學Carilion研究所助理教授盛志（音譯，Zhi Sheng）解釋說：“生存期只增加了兩個半月的時間，也是膠質母細胞瘤患者生存期的一個顯著改善，這個嚴峻的事實凸顯了對更好治療方法的迫切需要。”盛志本科、碩士畢業于復旦大學上海醫學院，在美國紐約州立大學下州醫學中心獲得分子和細胞生物學博士學位，曾在麻省大學醫學院從事博士后研究，目前是弗吉尼亞理工大學Carilion研究所助理教授，主要致力于為膠質母細胞瘤開發新的治療方法，曾在Autophagy、Science Translational Medicine、Nat Genet、Blood和Oncotarget等國際學術期刊發表論文多篇。

　　膠質母細胞瘤患者經常對一種主要的化療藥物——替莫唑胺產生耐藥性。替莫唑胺被稱為TMZ，其藥物靶標可快速復制癌細胞，并對它們的DNA產生致命傷害，從而使癌細胞自我毀滅。

　　本文共同通訊作者、弗吉尼亞理工大學Carilion研究所心臟和再生醫學研究中心主任Robert Gourdie指出：“這是一種有效的治療方法，但是，膠質母細胞瘤細胞迅速產生了耐藥性，治療方法停止起作用。多年來，我們已經知道這一切的發生，但直到現在才開始明白為什么。”

　　科學家們發現，與健康的腦細胞相比，人膠質母細胞瘤細胞中有一種蛋白質（稱為connexin 43）的數量高出6到14倍。

　　弗吉尼亞理工大學–維克森林大學生物醫學工程與科學學院教授Gourdie指出：“connexin 43的水平越高，癌細胞就越快地對TMZ產生耐藥性。”

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　　Gourdie在進行心臟研究的時候第一次遇到了connexin 43。connexin 43可促進細胞信號轉導，但是在由外傷或疾病傷害的細胞中，信號變得活躍。Gourdie和他的研究小組開發出一種肽，稱為aCT1，來抑制connexin 43引起的過度活躍。結果是，受損的組織愈合得更快，只有少量的炎癥和疤痕。

　　研究人員成立了一個公司FirstString Research Inc.，以進一步將這種肽發展為慢性、愈合緩慢的傷口（如糖尿病足潰瘍、下肢靜脈性潰瘍）的治療藥物。這種肽已通過兩項臨床試驗，在 300例接受aCT1治療的患者當中沒有出現不良反應。

　　Gourdie說：“Connexin 43被阻止打開受損細胞中的更多溝通通道，從而使傷口愈合的更快。”科學家們想知道，是否connexin 43的相同抑制，會讓已經產生TMZ耐藥性的癌細胞恢復其對藥物的敏感性。因此，研究人員在Carilion診所神經外科醫生Gary Simonds及其研究小組手術獲得的人膠質母細胞瘤細胞中，進行了aCT1和TMZ的聯合治療。

　　盛志博士說：“在每一種情況下，細胞開始再次響應TMZ。aCT1和TMZ的聯合治療，顯著恢復了癌細胞對治療的敏感性。”不僅是腫瘤細胞對聯合TMZ治療再次變得敏感，而且有個別癌干細胞也如此。對于患者來說，膠質母細胞瘤干細胞是特別危險的，因為它們在大腦中遷移，并能躲過外科醫生的手術刀。

　　但是，aCT1和TMZ引起的致敏作用，背后的機制仍然是個謎。Gourdie說：“我們的實驗室團隊和Carilion診所的合作伙伴，正在繼續研究這種聯合療法到底是如何起作用的。我們懷疑信號通路被改變了，我們希望我們進一步的研究將闡明這一機制。”

　　麻省大學醫學院生物化學與分子藥理學系的名譽教授Alonzo Ross說，他對這項工作及其臨床轉化潛力充滿熱情。Ross進行膠質細胞瘤的研究，但并沒有參與這項研究。Ross說：“TMZ提高了生存率，但不能治愈膠質母細胞瘤。這些研究人員采取了TMZ與另一種藥物聯合的方法，以提高其效力。雖然還有很多工作要做，但這一方法可以應用在臨床上，我相信，這項工作最終將會幫助膠質母細胞瘤患者。”

　　研究人員認為，他們的工作可能也適用于其他類型的腫瘤。TMZ經常被用來作為其他幾種癌癥的化療劑，包括乳腺癌和肺癌，這些癌癥可以在大腦中傳播，并產生耐藥性。

　　盛志博士表示：“aCT1和TMZ聯合療法，能為膠質母細胞瘤和其他腫瘤提供一種強大的新療法。在美國國立衛生研究院的支持下，對細胞如何相互交談的基礎科學研究，將為最致命的腦腫瘤帶來潛在的治療方法，它可能有助于治療其他幾種癌癥。這就是科學。”