單細胞脂質組學技術的機制及意義

　　5月17日，清華大學精密儀器系質譜研究團隊發文報道基于質譜的單細胞脂質組精細結構表征技術，實現了哺乳動物單細胞內脂質的大規模精細結構分析，解決了單細胞質譜領域長期面臨的關鍵技術挑戰。基于單細胞內多種類型脂質異構體的鑒定與相對定量，該團隊實現了野生型非小細胞肺癌（HCC827）細胞群體中耐藥細胞的精準識別，對癌癥的精準診療具有重要意義。

　　隨著人口老齡化和生活方式的轉變，癌癥已經成為威脅人類健康的主要因素。近年來，面向癌癥的個體化、精準治療蓬勃發展，而實現癌癥精準治療的關鍵在于根據癌癥發生的部位、臨床病理、基因突變和免疫特性等全面、準確對癌癥進行分類，并評估組織中癌細胞的異質性。單細胞分析是研究細胞異質性生物學過程的關鍵技術，對生物學基礎研究，疾病標志物篩查及新藥研發等均有著重要意義。相對單細胞基因組、轉錄組和蛋白組分析，單細胞脂質組分析起步較晚，面臨諸多技術挑戰。脂質數量龐大，結構復雜，單細胞層面的脂質結構表征和定量分析仍面臨諸多難點。

　　質譜儀因其高靈敏度、高特異性和準確定量能力，已成為單細胞脂質組分析的主要技術。本研究利用自由基誘導解離、光化學衍生與多級質譜，結合細胞固定、細胞電遷移和按需電噴霧離子化等手段，發展了單細胞脂質組精細結構表征技術，在單細胞水平上實現了哺乳動物細胞中脂質的按需、高靈敏度檢測，并獲得了脂質脂肪酸鏈（fatty acyl chain）、sn-位置（sn-position）、碳碳雙鍵位置（C=C location）等精細結構信息，為深入挖掘癌細胞間的異質性奠定了基礎。

　　該研究利用這一新技術，對野生型（HCC827）和耐藥型（HCC827/GR6）非小細胞肺癌（NSCLC）細胞開展了單細胞精細脂質組學分析，實現了基于脂質C=C異構體分析的敏感和耐藥肺癌細胞區分。從野生型HCC827細胞中所檢測的約9%的耐藥細胞與文獻報道的7~12%的結果高度一致，表明本研究在精準醫療方面具有重要應用價值。

　　相關工作近期以“具有高結構特異性的單細胞質譜脂質組學”（Single-cell lipidomics with high structural specificity by mass spectrometry）為題發表在《自然?通訊》（Nature Communications）上。

　　本文第一作者為精儀系博士研究生李自帥，通訊作者為精儀系馬瀟瀟副教授和歐陽證教授，合作者為化學系瑕瑜教授團隊和中國科學院上海藥物研究所沈愛軍副研究員團隊。本工作依托清華大學精密測試技術與儀器國家重點實驗室開展，并獲得國家自然科學基金委多個項目資助。