歷史性時刻到來！全球首個CRISPR基因編輯療法獲批上市

　　自11月16日至發稿時間，瑞士基因編輯公司CRISPR Therapeutics股價股價持續上漲，成為了市場關注的焦點。原因是CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel）獲得了英國藥品和健康產品管理局（MHRA）的有條件上市許可。這是全世界首款獲批上市的CRISPR基因編輯療法。

基因編輯歷史性的時刻到來

　　美國藥企福泰制藥Vertex Pharmaceuticals和瑞士基因編輯公司CRISPR Therapeutics共同共同開發的CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy用于治療12歲及以上鐮刀型細胞貧血病（SCD）伴復發性血管閉塞危象（VOCs）患者，以及無法獲得人類白細胞抗原（HLA）匹配造血干細胞移植治療的輸血依賴性β地中海貧血（TDT）患者。據估計，英國有2000名患者有資格接受Casgevy。

　　Vertex首席執行官兼總裁Reshma Kewalramani醫學博士表示：“今天是科學和醫學史上具有歷史意義的一天：Casgevy在英國的授權是世界上第一個基于CRISPR的療法的監管授權。”

　　“我希望這代表了這項諾貝爾獎獲獎技術的眾多應用中的第一個，以造福符合條件的嚴重疾病患者。”CRISPR Therapeutics董事長兼首席執行官Samarth Kulkarni博士說。

回顧Casgevy的“身世”

　　2012年，CRISPR基因編輯橫空出世。問世之初，所有人都覺得這將會是生物科技領域最強大的工具之一，然而，在療效與安全性問題的雙重困擾下，CRISPR基因編輯exa-cel療法在臨床中運用步履維艱。

　　2015年，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics達成合作，共同致力于開發針對血紅蛋白病的基因療法。

　　2017年，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics宣布聯合開發CTX001。這是一種自體、體外CRISPR/Cas9基因編輯療法，旨在通過修飾人體造血干細胞，使紅細胞中產生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF），從而改善患者的病情并減少輸血需求。后來CTX001被更名為exa-ce。

　　今年6月8日，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics聯合宣布，FDA已受理exa-cel用于治療鐮狀細胞性貧血（SCD）和輸血依賴性β地中海貧血（TDT）的BLA申請。兩項適應癥的PDUFA日期分別為2023年12月8日（SCD）和2024年3月30日（TDT）。如果獲批，exa-cel將成為全球首個獲批的CRISPR基因編輯藥物。

　　當大家都在翹首企盼美國FDA揭曉“該療法能否被批準上市”的答案時，沒想到英國MHRA竟先為CRISPR帶來了好消息，批準Casgevy上市。exa-cel被更名為Casgevy。

　　所以Exa-cel、Casgevy和CTX001是同一款基因編輯療法的不同名稱。

Casgevy療效

　　Casgevy是一款自體、體外CRISPR/Cas9基因編輯療法。通過在體外對患者的造血干細胞進行改造修飾，使紅細胞中產生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF）。HbF是可以攜帶氧氣的血紅蛋白，在胎兒發育期間就存在，在出生后轉變為成人形式的血紅蛋白。通過CasgevyTM治療，可以提高HbF水平，并緩解TDT患者的輸血需求，同時減少或消除SCD患者的疼痛和血管閉塞性危象（VOC）。

　　Casgevy源自基因編輯工具CRISPR/Cas9系統。基因編輯工具CRISPR/Cas9系統的發明者法國科學家艾曼紐爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和美國科學家詹妮弗·杜德納（Jennifer A.Doudna）也因此獲得了2020年諾貝爾化學獎。

Casgevy市場前景

　　Casgevy的安全性仍是當前國內外聚焦的關注點。

　　在今年10月31日，美國FDA召開外部專家會，探討基因編輯療法exa-cel的未來走向。專家小組在會議上表示，這種細胞病療法足夠安全，可以用于臨床。基因編輯療法exa-cel順利通過了大考。

　　實驗數據表明，Casgevy在治療鐮狀細胞病（SCD）和輸血依賴型β地中海貧血（TDT）患者的臨床試驗中取得了積極成果。

　　在針對SCD患者的臨床試驗中，共有45名患者接受了Casgevy的治療。在可評估療效的30名受試者中，高達29名（96.7%）患者的治療時間已達到進行主要有效性中期評估的標準。更令人矚目的是，這29名患者中有28名（97%）在接受治療后至少12個月內未出現嚴重疼痛的狀況。所有30名可評估受試者都達到了接受Casgevy輸注后12個月內的重要指標HF12。

　　在針對TDT患者的臨床試驗中，共有54名患者接受了Casgevy的治療。有42名患者參與試驗的時間足夠長，有資格進行主要療效中期分析。其中，39名（93%）患者在治療后至少12個月內不需要輸注紅細胞，而剩余三人的紅細胞輸注需求減少了70%以上。此外，治療的副作用與自體干細胞移植相關的副作用相似，包括惡心、疲勞、發燒等。

　　值得一提的是，這些正在開展的臨床試驗研究中并未發現重大安全問題。所有接受Casgevy治療的SCD和TDT患者的安全性與使用白消安藥物和造血干細胞移植的清髓治療基本一致。這無疑為Casgevy的進一步臨床應用提供了堅實的安全性基礎。

　　在Casgevy治療SCD和TDT的兩項全球臨床試驗中，都取得了理想的效果，即至少連續12個月沒有嚴重的血管閉塞性危象（VOCs）或獨立輸血。一旦臨床試驗成功，這些患者有望終生受益。在這些正在進行的研究中，迄今為止接受Casgevy治療的97例SCD和TDT患者的安全性與白消安和造血干細胞移植的清髓性預處理基本一致。

　　實際上，exa-cel療法的獲批上市僅僅是開始，而其后續的商業化道路將面臨更大的挑戰。根據非營利組織臨床和經濟評論研究所的一份報告，如果該療法獲得批準，其預計價格將極其高昂，每位患者的費用可能高達200萬美元。如此高昂的治療費用，很可能會成為患者獲取治療的一大障礙。因此，exa-cel療法的商業化前景仍存在諸多不確定性。