發現信號通路揭示肝臟脂代謝紊亂重要分子機制

　　 記者日前從國家自然科學基金委獲悉，清華大學生命科學學院王一國研究組發現了環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB）的轉錄激活因子（CRTC2）調控脂代謝的信號通路，從而揭示了代謝性疾病中肝臟脂代謝紊亂的重要分子機制。相關成果發表于《自然》雜志。

　　在肥胖、糖尿病以及脂肪肝患者體內，脂合成代謝的增強是引起甘油三酯在肝臟內異常堆積的主要原因之一。SREBP1是調控脂合成的重要轉錄調控因子，其合成后以非活性前體的形式存在于內質網。當胰島素信號通路激活后，SREBP1以依賴于COPII的方式從內質網轉運到高爾基體，并在高爾基體受蛋白酶加工剪切。成熟后的N-SREBP1進入細胞核，誘導脂合成相關基因的表達。盡管研究人員對SREBP1調控脂代謝的作用有了相當多的認識和理解，但對代謝性疾病中SREBP1活性增強的分子機制一直不清楚。

　　王一國研究組通過對CRTC2基因敲除小鼠脂肪肝表型和機制的研究發現，CRTC2通過在細胞質內與Sec23A競爭性結合Sec31A，影響SREBP1從內質網到高爾基體的轉運。同時，CRTC2與Sec31A的結合受mTOR信號調控。而mTOR通過磷酸化CRTC2，減弱CRTC2對SREBP1轉運和成熟過程的抑制，從而促進SREBP1的成熟。

　　在肥胖和糖尿病小鼠模型中，mTOR的過度激活導致脂合成代謝的增強。通過肝臟內表達CRTC2的mTOR磷酸化缺陷的突變體，可降低小鼠肝臟中脂的生成，并提高肝臟對胰島素的敏感性。這些研究揭示了CRTC2介導的信號通路在調控肝臟脂代謝中的重要作用。