胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體是當前治療II型糖尿病和肥胖癥最受關注的藥物靶標之一。GLP-1受體激動劑不僅能促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌和降低血糖，而且能延遲胃排空、抑制食欲，從而減輕體重。GLP-1受體激動劑司美格魯肽能夠降低糖化血紅蛋白水平接近1.8%、降低體重超過15%，被認為是革命性的治療肥胖癥產品。2022年，司美格魯肽的全球銷售額為108億美元，2023年預期銷售額將超過200億美元。
然而，現有的GLP-1受體激動劑均為大分子多肽藥物，存在著用藥依從性差、產能低、治療成本高等限制。小分子藥物因其口服使用便捷、易于生產、價格低廉等優勢，無疑能夠彌補肽類藥物的缺點。近年來，小分子GLP-1受體激動劑的研究已經成為制藥領域的前沿熱點。從已公布的數據看，它們在降糖減重方面的效果可以媲美司美格魯肽，凸顯了小分子GLP-1受體激動劑的巨大潛力。
6月7日，中國科學院上海藥物研究所沈建華課題組和謝欣課題組合作，在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）上發表了題為Discovery of Novel 5,6-Dihydro-1,2,4-triazine Derivatives as Efficacious Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists的文章，報道了合作團隊在小分子GLP-1受體激動劑的研究中取得階段性進展。
研究團隊設計了一種新穎的5,6-二氫-1,2,4-三嗪環來代替danuglipron中的哌啶環，成功消除了化合物對hERG通道的抑制作用，降低了心臟毒性風險。團隊開展了系統的構效關系研究和藥代動力學性質評價，鑒定出GLP-1受體激動活性提高7倍、口服可吸收的化合物42。在人源GLP-1受體轉基因小鼠模型上開展的口服糖耐量實驗和飲食抑制實驗顯示，相比于danuglipron，化合物42表現出更加顯著、更加持久的控制血糖和減少攝食的效果，為開發臨床療效更好的小分子GLP-1受體激動劑奠定了基礎。
相關研究工作得到國家自然科學基金、中國科學院青年創新促進會等項目的支持。
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