口服降糖藥GLP1在美獲批臨床，但還面臨著這些問題

5月16日，華東醫藥公告稱，全資子公司杭州中美華東制藥有限公司（以下簡稱“中美華東”）收到美國食品藥品監督管理局（以下簡稱“FDA”）通知，中美華東申報的HDM1002片的新藥臨床試驗（IND）申請獲得美國FDA批準（IND 編號：164262），同意開展I期臨床試驗。

公告顯示，HDM1002片是由中美華東自主研發的小分子藥物，是一款具有口服活性、強效、高選擇性的GLP-1（胰高糖素樣肽-1，glucagon-like peptide-1，是一種主要由腸道L細胞所產生的激素）受體小分子完全激動劑。此外，HDM1002片是一款中美雙報產品，其在中國的IND申請已于今年2月遞交。

臨床前研究顯示，HDM1002可強效激活GLP-1受體，誘導環磷酸腺苷（cAMP）產生，具有強效的改善糖耐受、降糖和減重作用并且顯示出良好的安全性。截至目前，華東醫藥沒有公開此類研究的數據。

目前，司美格魯肽大火，GLP-1靶點及相關在研藥物備受關注。不過，口服GLP-1藥物實則有兩類開發方向。一個是熟悉程度較高的口服大分子藥物，開發關鍵點在于如何幫助大分子蛋白實現吸收。

已有的案例是口服司美格魯肽。今年一季度，司美格魯肽口服藥銷售額漲幅超100%，顯示了其的吸金能力。這也給同類產品的研發施加了足量的激勵。但它的不足也顯而易見。一方面，作為多肽類大分子，通常會被胃酸破壞失活，也就會引發生物利用度低、藥物成本高的問題；另一方面，這樣的復合結構需要清晨空腹或者進餐前半小時服用，可能會影響患者的用藥依從性。

當前，司美格魯肽口服片僅0.4%-1%的生物利用度一直遭到業內質疑。患者需要每日口服1次，才能維持穩定的血藥濃度，用藥劑量遠超皮下的司美格魯肽。但在減肥風潮下，花錢買瘦已是見怪不怪。

口服GLP-1之中，另一個方向就是華東醫藥當前公告的口服小分子結構GLP-1藥物。和口服大分子GLP-1藥物相比，口服小分子GLP-1的特點在于分子量小且服藥不受飲食和劑量的限制。

不過，口服小分子GLP-1藥物的開發絕非易事。首先，該類藥物的結構發現就不容易。

據行業媒體醫藥魔方報道，寧康瑞珠創始人熊豫生和關洪平在介紹口服小分子GLP-1藥物的研發難點時提及，GLP-1受體屬于B1類G蛋白偶聯受體（指G protein-coupled receptor, GPCR，參與調節體內的血糖水平，是業界公認的2型糖尿病和肥胖癥治療靶點），它們的天然配體都是蛋白質荷爾蒙，因為GLP-1受體小分子激動劑理論上可以模擬GLP-1藥物的所有療效，其小分子激動劑的篩選經過了非常曲折的過程。

簡單說來便是，小分子GLP-1R激動劑的篩選難度不言而喻，能拿到高活性的候選產品已是突破。

此外值得一提都是，由于生物利用度的問題，這也導致與生物制劑相比，口服產品所需的原料藥量要大的多，這也對企業的產能以及相對的商業價值提出了挑戰。

除了結構發現，藥物的開發還需經歷臨床檢驗。但在這一階段內，一些藥企的研發過程也暴露了一些風險。

在這一領域，輝瑞和進度靠前。此前，來自輝瑞的Danuglipron（PF-06882961）是第一個完成1期臨床試驗的口服小分子GLP-1受體激動劑。目前為止，除了Danuglipron（PF-06882961），輝瑞還有一個化合物在臨床實驗階段，即PF-07081532。

2022年9月21日，輝瑞在歐洲糖尿病協會（EASD）年會上公布了兩個化合物在2型糖尿病患者中的I期和II期結果，但輝瑞在會議匯報中提到僅會將其中一個化合物推進到III期臨床，具體選哪一個化合物可能有口服用藥頻率和安全性方面的考慮。

通過輝瑞公布在ClinicalTrial.gov上的結果分析，在三個II期臨床實驗中，PF-06882961均有增加患者舒張壓的趨勢，此外也有增加轉氨酶的傾向即肝毒風險。并且，輝瑞在該項目很早就公布了PF-06882961的化合物結構，這在大藥企的藥物開發階段也屬于反常舉動。

由此可見，雖然是最早一批吃螃蟹的人，但輝瑞在這個領域的進度也不順利。而除了輝瑞，還有別的公司也遇到過阻礙。例如，美國藥企vTv Therapeutics。該公司也是華東醫藥的合作方，華東醫藥的TTP273就是從vTv Therapeutics這里授權來的。但海外研究顯示，TTP273的臨床數據也不及預期。

并且，在vTv Therapeutics該公司內部，其本來還有一款口服小分子GLP-1藥物TTP05 4在2012年進入了臨床研究，但在2015年公司經戰略性評估后被放棄了。

并且，據華東醫藥5月12日公開的投資者關系活動記錄表，TTP273目前已完成臨床Ⅱ期，而現有數據顯示，HDM1002較TTP273在藥效、活性、生物利用度、生產難度和成本等方面存在一定提升潛力。該公司提示，由于其在糖尿病領域研發項目眾多，其會依據自生資源選擇更適宜推進的項目，但這也在一定程度上暗示了TTP273或許會遭遇淘汰的命運。

這些都顯示了口服小分子GLP-1受體激動劑想要成為“現金牛”并不容易。截至目前，全球尚無口服小分子GLP-1受體激動劑藥物上市。

目前在這一領域，禮來在今年4月27日啟動口服小分子GLP-1受體激動劑治療II型糖尿病、肥胖的III期ACHIEVE-4試驗，這是口服小分子GLP-1受體激動劑在全球范圍內的第一項注冊性臨床。國內公司中，信立泰、銳格醫藥產品的話題度較高。此外，誠益生物、碩迪生物、先為達生物、聞泰醫藥、德睿智藥等企業也有布局。