右美托咪定的心肌保護作用機制研究進展

　　右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮和抑制交感神經活性等藥理作用，相較于同類型藥物可樂定，DEX有更高的選擇性和內在活性；由于其對呼吸抑制輕微，并能維持非快速動眼睡眠，且便于喚醒，因此常被用于圍術期鎮靜。

　　同時，DEX還具有抗快速心律失常、抗缺血再灌注損傷、穩定血流動力學的作用，因此在心臟保護方面的應用和研究越來越多。圍術期心肌損傷是臨床常見的并發癥，不僅僅是心臟手術，非心臟手術患者圍術期的心肌損傷也逐漸引起大家重視。圍術期患者嚴重的應激狀態、未良好控制的基礎疾病、電解質紊亂、高血糖、血流動力學的波動、缺血再灌注損傷、手術操作、術后不當的鎮痛方式、圍術期感染和炎癥反應等均有增加圍術期患者發生心肌損傷和心血管不良事件的風險。其中，自由基損傷、鈣超載、炎癥反應和細胞凋亡是心肌損傷的重要環節。

　　近年來大量基礎和臨床試驗證實，DEX在心肌保護方面具有重要價值。現就DEX心肌保護作用機制的研究進展予以綜述。

　　1.藥理作用

　　α2腎上腺素受體是一種跨膜型G蛋白偶聯受體，其分為α2A、α2B、α2C3種亞型，廣泛分布于中樞、外周神經系統，且在腦橋核、海馬旁回、脊髓后角和藍斑核等部位的分布密度較高；α2腎上腺素受體活化可介導腺苷酸環化酶，鉀、鈣離子通道，促分裂原活化的蛋白激酶，胞外信號調節激酶等多種信號通路的開放。其中，α2A受體主要介導中樞性的鎮靜、催眠，減少P物質產生，減弱痛覺傳遞，并能抑制突觸前膜的去甲腎上腺素釋放，降低交感神經活性；α2B受體介導外周血管的收縮，增加外周阻力；α2C受體參與情緒調節、多巴胺能神經遞質的釋放和體溫調節。

　　2.心肌缺血再灌注損傷機制

　　心肌經歷一定時間缺血后恢復血流灌注，在代謝、功能和結構方面的損傷進一步加重的現象稱為心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI）。MIRI發生的嚴重程度與組織氧需求、缺血缺氧耐受性、缺血持續時間、側支循環等因素相關。研究表明，MIRI的機制涉及自由基損傷、鈣超載、炎癥反應、細胞凋亡、酸中毒、微循環障礙和心肌能量代謝障礙等。MIRI有4種基本表現：致命性的心肌細胞損傷、血管損傷、心肌頓抑和再灌注心律失常。

　　3.DEX保護心肌的作用機制

　　3.1減輕氧化應激反應

　　心肌缺血再灌注后產生大量氧自由基和脂性自由基，使體內自由基及抗自由基水平失衡，發生胞膜過氧化、蛋白質變性、線粒體功能障礙等一系列組織損傷，進而引起細胞功能表達變化。在評估氧化應激時，丙二醛、谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶通常被認為是重要指標；已有研究表明，抗氧化劑在心臟手術中的應用可以明顯減輕手術中的氧化應激反應。

　　其他臟器的缺血再灌注研究證實，DEX可以減輕由過氧化氫誘導的肝臟和肺臟的缺血再灌注損傷，保護細胞免受氧自由基的損傷，而α2受體拮抗劑育亨賓可以拮抗DEX的保護作用，但育亨賓本身沒有抗炎抗氧化作用，證明DEX可能通過α2受體的激動作用減輕細胞氧化應激反應。在心臟研究方面，Guler等發現，DEX可明顯降低大鼠心肌再灌注后血液中的細胞膜過氧化物產物（丙二醛）、過氧化酶（谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶）和腫瘤壞死因子-α水平，從而降低氧化應激水平，更好地保存細胞膜的完整性。

　　Sun等實驗發現，DEX通過激活AMP活化的蛋白激酶/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/內皮型一氧化氮合酶信號通路，從而增強抗氧化酶（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶）活性，減少過氧化產物（8-羥基脫鳥苷、丙二醛和蛋白質羰基）的產生，維持機體的氧化/抗氧化平衡。可見，DEX可降低氧化應激反應，通過α2受體發揮作用。

　　3.2抑制心肌細胞凋亡

　　心肌細胞凋亡始于缺血早期，當心肌恢復灌注后，自由基損傷、鈣超載、炎癥反應多因素的作用，導致細胞凋亡增多，且該過程也涉及p53、Bcl-2、Fas、熱激蛋白家族、胱天蛋白酶家族及微RNA等一系列信號分子通路的影響。Wang等在嚴重燙傷大鼠的心肌損傷模型中發現，DEX處理后的心肌組織水腫和炎癥細胞浸潤程度更輕、細胞壞死比例更小，且線粒體、內質網等微觀結構的完整性得以更好的保存。

　　DEX預處理可減輕在體和離體心臟心肌細胞的凋亡及減小心肌梗死面積，這種保護作用可能通過多種機制發揮作用：

　　①一氧化氮-環鳥苷酸-蛋白激酶G通路。DEX可作用于內皮細胞的α2A和α2C受體，促進內皮型一氧化氮合酶的激活和一氧化氮產生，使可溶性鳥苷酸環化酶活化，進而激活下游蛋白激酶G、磷酸二酯酶等一系列信號級聯通路使心肌細胞免受缺血再灌注損傷和細胞凋亡，這一通路依賴冠狀動脈內皮細胞介導。

　　②磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β信號通路。DEX在心肌缺血再灌注中減少心肌損傷和死亡的同時，不僅增加了心肌磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶B的表達，增加凋亡抑制基因Bcl-2的表達比例，下調凋亡基因Bcl-2相關X蛋白，還顯著減少了凋亡標志性酶胱天蛋白酶-3的表達，因此推測DEX可通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β信號通路的級聯反應引起下游基因Bcl-2/Bcl-2相關X蛋白的表達比例變化發揮抗凋亡作用。

　　除上述通路激活外，Liu等在實驗中發現DEX通過調節線粒體和內質網應激介導的細胞凋亡信號通路，減弱因內質網應激所致的心肌細胞受損或內質網相關性死亡，該通路還涉及葡糖糖調節蛋白78、胱天蛋白酶-12、增強子結合蛋白和肌醇需求酶1α等重要信號分子。

　　3.3減輕心肌炎癥反應

　　炎癥反應是心肌損傷的一個重要組成部分。MIRI可以促進炎癥因子的過度釋放，激活心肌細胞炎癥級聯反應，導致炎癥細胞聚集，加重再灌注時的心肌損傷，且炎癥通路與MIRI后期的纖維化擴張和心室重構密切相關。在心肌損傷過程中，促炎癥因子（腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6）對心肌炎性趨化梯度的形成及炎癥細胞的募集起重要作用，而白細胞介素-10和轉化生長因子-β表現為抑制作用；在MIRI的炎性表達過程中，Toll樣受體、Janus激酶/信號轉導及轉錄激活因子和轉化生長因子-β/Smad信號通路與炎癥反應和心肌重構密切相關。

　　研究表明，DEX可減弱中性粒細胞的呼吸爆發作用并抑制組胺介導的鈣離子信號轉導和促炎癥因子的表達，這可能是DEX抗炎作用的基礎。張靜靜等研究發現，DEX可降低再灌注心肌中的白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α水平，使炎癥轉錄因子核因子κBp65表達下調，進而減少中性粒細胞浸潤，減輕心肌病理學損傷。

　　Yang等用DEX預處理離體大鼠心肌缺血再灌注模型，發現其顯著改善心臟功能，不僅能下調高遷移率族蛋白B1-Toll樣受體4-核因子κB的表達，降低炎癥因子（腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6）水平，還能顯著降低冠狀動脈流出液中心肌損傷標志物肌酸激酶和乳酸脫氫酶的水平。Bulow等研究發現，在冠狀動脈旁路移植術中，以DEX作為麻醉輔助用藥不僅減少了心肌酶的釋放，還可明顯降低白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和γ干擾素等炎癥因子的上升幅度，而具有抗炎作用的白細胞介素-10卻表達增加，這提示DEX可能通過抗炎作用保護心肌。

　　3.4改善MIRI后微循環功能障礙

　　心肌缺血再灌注后，由于血管內皮的損傷、微循環血栓的形成和冠狀動脈痙攣常導致心肌微循環障礙，使得冠狀動脈發生無復流現象，造成心肌血流分布不均，從而致使心肌缺血狀況持續存在。實驗證明，DEX在心肌缺血動物模型中可升高平均動脈壓，使缺血肌層的血流量增加，從而改善缺血區域的血流灌注，增加心內膜/心外膜血流比值，有利于心肌頓抑后心臟功能的恢復，這種保護作用直接由位于心臟突觸前膜的α2腎上腺素受體介導。

　　Ren等在兔子心肌再灌注中用硫代黃素S做無復流心肌的染色時發現，DEX可以顯著減小心肌無復流區域面積，改善心肌組織的血流分布，減小心肌梗死面積。同時研究也發現，低劑量的DEX可以較好地維持紅細胞的變形能力，降低全血黏度，改善微循環和維持穩定的血液流變學，這對改善器官的灌注具有積極意義。Lawrence等研究表明，DEX雖然可降低心排血量和大多數器官血流量，但對各器官血流量的降低呈現出不均一性，使用DEX后，皮膚、脾臟、動靜脈分流中的血流量明顯降低，而心臟、腦、腎臟等重要臟器中的血流量卻能基本維持不變或輕度降低，DEX對心排血量的再分配和分流形式，保證了重要臟器的灌注，預防缺血損傷。

　　實驗證明，DEX對冠狀動脈血管環的調節具有雙向作用和濃度依賴性，低濃度（10－9～10－7mol/L）的DEX誘導冠狀動脈松弛，這可能與內皮細胞、鈣激活鉀通道的活化和一氧化氮的合成相關，高濃度（10－6～10－5mol/L）的DEX則引起冠狀動脈收縮，可能與血管平滑肌α2腎上腺素受體的激動有關。因此，DEX通過對冠狀動脈血管的雙向調節、血流重新分布、紅細胞形變影響，改善心肌缺血后的微循環，減輕再灌注損傷。

　　3.5減輕應激反應

　　機體在應激狀態下通過交感神經系統中的下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸及腎素-血管緊張素-醛固酮系統調節兒茶酚胺、皮質醇、血管緊張素水平，引發機體在呼吸、循環、機體代謝、體內炎癥反應、內環境方面的一系列變化；適當的應激反應可以增強機體的抵抗力和維持內環境穩定，而過度的應激增加心臟的負荷及心肌氧耗，甚至造成心律失常、心力衰竭。研究證實，圍術期交感神經的過度激活是圍術期心肌損傷和快速性心律失常的重要誘因。

　　DEX作為α2腎上腺素受體激動劑可以明顯減輕機體的應激反應。在心臟手術麻醉中，DEX可以明顯降低手術過程中的兒茶酚胺、醛固酮、皮質醇、血糖水平，減少麻醉插管過程及手術過程的血流動力學波動和心肌耗氧，維持更加平穩的血流動力學，并減少圍術期快速性心律失常的發生。

　　Hashemian等對行冠狀動脈旁路移植術的患者進行研究發現，持續輸注DEX組具有最小的血壓波動和下降，且在術后重癥監護病房觀察中，持續輸注DEX組的術后平均動脈壓高于對照組，心率低于對照組，這樣的表現一方面由于DEX的使用減少了其他麻醉相關藥物的使用，另一方面與DEX激活α2受體從而抑制交感神經元的過度激活，減少交感神經遞質庫存的耗竭有關，這種較高的平均動脈壓和較低的心率可以增加冠狀動脈的灌注壓力，延長灌注時間，并能減少心肌做功和氧耗，從而改善心肌氧供需失衡，減輕心肌損傷。因此，DEX通過抑制交感神經過度激活，降低應激水平和減小血流動力學的波動，調節氧供/氧耗平衡，對減輕MIRI具有重要作用。

　　3.6保護線粒體結構和功能

　　線粒體在細胞能量代謝及離子平衡方面發揮重要作用。心肌缺血再灌注過程中，電子傳遞障礙、酸性物質聚集、線粒體鈣超載、氧自由基損傷等使線粒體的能量代謝發生紊亂，線粒體通透性轉化孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）大量開放及各種通路大量激活，致使線粒體的結構和功能完整性遭到破壞，使心肌發展成不可逆的損傷。基礎實驗中發現，用DEX預處理后的大鼠心肌細胞在透射電鏡下觀察到線粒體外膜結構、線粒體嵴、基質完整性得到更好的保護，線粒體腫脹程度更低。

　　而DEX的后處理能使大鼠心肌細胞中線粒體Na+，K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性更高，線粒體內鈣離子水平降低，證明DEX可減輕心肌線粒體鈣超載現象，且給予mPTP開放劑蒼術苷和線粒體ATP敏感性鉀通道阻滯劑5-羥基癸酸后這種保護效應被抑制，提示DEX的保護作用與mPTP的開放和線粒體ATP敏感性鉀通道激活相關，其可能機制與線粒體ATP敏感性鉀通道開放引起鉀離子內流，使內外膜除極化，降低鈣離子內流驅動力，減輕線粒體內部鈣超載所引起的損傷有關。因此，DEX可以通過保護線粒體結構和功能，減輕線粒體鈣超載，起到心肌保護作用。

　　4.小結

　　DEX通過減輕氧化應激反應、抑制心肌細胞凋亡、抑制炎癥反應、改善缺血后血流分布、微循環灌注、降低交感活性、保護線粒體功能和結構等方式達到心肌保護的效果。作為一種新型的α2腎上腺素受體激動劑，DEX的心血管系統穩定和器官保護作用使其應用前景廣泛。但現階段的研究更多地局限于動物實驗及臨床免疫和酶學檢測，臨床試驗中尚缺乏人體組織病理、基因表達的直接證據。因此今后的研究應更多基于基因研究和信號通路的直接表達和標記，從而使DEX的臨床應用不僅局限于圍術期鎮靜，還可以更好地應用于術后管理、臟器保護。