合成聚多肽調控TLR9通路研究取得重大突破

　　近日，中山大學材料科學與工程學院陳永明、劉利新教授團隊在國際上第一次闡明了聚合多肽抑制NA激活TLR9的機制，原創性研究論文以“Synthetic polypeptides inhibit nucleic acid-induced inflammation in autoimmune diseases by disrupting multivalent TLR9 binding to LL37-DNA bundles”為題發表于2024年8月19日出版的《Nature Nanotechnology》。

　　機體異常炎癥反應會導致炎癥細胞對正常組織持續性浸潤、破壞，最終導致多器官功能衰竭、甚至死亡。目前臨床治療藥物主要是非甾體抗炎藥、糖皮質激素、免疫抑制劑和抗TNF抗體等，存在毒副作用、影響免疫系統、價格昂貴等問題，尋求新的治療策略是一個重大挑戰。

　　杜克大學Bruce A. Sullenger教授和哥倫比亞大學Kam W. Leong教授等最先提出利用可結合負電游離核酸（cfNA）的陽離子聚合物抑制炎癥用于紅斑狼瘡等疾病治療的思路（Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2011； Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2016）。近幾年，中山大學陳永明教授和劉利新教授證明陽離子聚合物納米顆粒（cNP）可有效清除NA并緩解類風濕關節炎的癥狀（Nat. Commun. 2018； Angew. Chem. Int. Ed. 2019，Adv. Funct. Mater. 2020），采用合成模擬DNA酶降解NA達到同樣功能（Adv. Funct. Mater. 2023）。進而他們將該思路拓展于銀屑病（Sci. Adv. 2020；Biomaterials 2021）、糖尿病足潰瘍（Biomacromolecules 2022）和創傷性腦損傷（Biomacromolecules 2023）等炎癥疾病。

　　在自然界中同樣存在陽離子多肽如抗菌肽LL37，人類免疫缺陷病毒轉錄反式激活因子（TAT），不同陽離子多肽與NA結合產生的復合物對于TLR9的作用不同。TAT與NA的復合物抑制TLR9激活，受到TAT富含精氨酸啟發，中山大學材料科學與工程學院陳永明、劉利新教授團隊設計了納米聚精氨酸NA清除劑（PEG-TK-NPArg），發現該聚多肽能夠有效抑制NA通過TLR9引起的炎癥反應。進一步機制研究發現合成的聚多肽不僅能從LL37-NA免疫復合物中競爭結合NA，而且PEG-TK-NPArg-NA復合物中NA的間距與LL37-NA形成的復合物中NA的間距相比，PEG-TK-NPArg顯著壓縮了DNA鏈段間的距離，使其不能與TLR9二聚體空腔匹配，無法誘導形成TLR9聚集體，從而阻止了炎癥信號的級聯放大。

　　該研究揭示了陽離子聚精氨酸納米粒與NA形成復合物中DNA鏈段間距遠小于LL37-NA復合物的，這個變化導致復合物中DNA鏈段間距不能與TLR9二聚體空腔匹配，不能誘導更多的TLR9聚集及形成下游的信號轉導通路放大，從而抑制TLR9的過度激活。在膠原性關節炎大鼠模型中，研究證實了這種納米粒子能夠顯著抑制關節炎的癥狀。這一發現不僅深化了我們對陽離子材料抑制自身免疫疾病機制的理解，而且為開發針對游離核酸相關各種慢性和急性炎癥疾病的新型治療方案提供了有力的科學指導。另外，這種通過材料調控核酸與TLR相關作用的研究還可望為設計更有效安全的新型疫苗佐劑提供借鑒。

　　該研究工作是由中山大學主持完成的，論文第一作者為中山大學劉興亮博士研究生，通訊作者為中山大學陳永明教授、劉利新教授和西湖大學張越助理教授。