同濟大學CellRes揭示泛素化修飾與腫瘤微環境關聯的奧秘

　　mTORC1作為微環境中營養信號的感應器，它能夠感應微環境中的氨基酸、生長因子、葡萄糖、膽固醇等信號，進而調控細胞及機體內幾個關鍵的過程：糖代謝、蛋白質代謝，脂類代謝以及細胞自噬等【1, 2】。但是，當mTORC1信號通路的關鍵蛋白（mTOR、GATOR、PTEN、TSC、LKB、AMPK等）發生突變，將會導致mTORC1的活性失調，進而導致細胞代謝及細胞增殖的紊亂，這也將是許多代謝相關疾病主要誘因【3, 4】。由此可見，mTORC1信號通路是維持機體代謝平衡的核心，也是細胞代謝的重要前沿領域。深入探索mTORC1信號通路的調控機制，能夠為臨床上基于代謝相關疾病的分子診斷、精確分型、預后分析以及靶向治療提供重要的理論。

　　 mTORC1的激活主要由氨基酸和生長因子信號協同作用，其中氨基酸信號主要通過Rags復合物調控mTORC1在溶酶體上的定位，而生長因子信號主要是通過激活Rheb進而促進mTORC1的活性【2, 5】。

　　同濟大學醫學院王平教授課題組長期圍繞腫瘤細胞與微環境交互作用機制這一腫瘤生物學關鍵科學問題，系統探討了腫瘤微環境的泛素化調控。大量的證據表明泛素化修飾在腫瘤發生中有重要作用。 泛素化（包括類泛素化） 作為重要的蛋白質翻譯后修飾，一直是腫瘤生物學研究的重點和熱點。泛素化修飾是一個可逆的酶級聯反應，由泛素連接酶和去泛素化酶等精確調控。迄今有近600種E3泛素連接酶和100種去泛素化酶被報道【6-8】。但是大部分E3泛素連接酶和去泛素化酶與腫瘤發生的關系并不清楚。

　　 那么，泛素化是否參與了mTORC1感應微環境中的營養信號，圍繞這一科學問題，同濟大學醫學院王平課題組以及MD Anderson Cancer Center的Hui-KuanLin課題組在2015年“背靠背”發表論文，同時發現了泛素化修飾能夠通過RagA參與到mTORC1感應微環境中的氨基酸信號【9, 10】，2017年來自哈佛醫學院的魏文毅教授發現泛素化修飾能夠通過GβL參與到mTORC1和mTORC2信號通路的協同調控中【11】；此外，2018年，北京大學分子醫學研究所/北大-清華生命科學聯合中心劉穎課題組發現泛素化修飾通過降解DEPDC5參與到mTORC1感應微環境中的氨基酸信號【12】。

　　 近日，王平課題組在Cell Research雜志上發表了題為Ubiquitination of Rheb governs growth factor-induced mTORC1 activation的研究論文，該文闡述了泛素化修飾能夠通過Rheb參與到mTORC1感應微環境中的生長因子信號。

　　 Rheb作為mTORC1的直接激活者，對于mTORC1的激活起著關鍵的作用【13】。該研究發現Rheb不僅可以被泛素化修飾，而且它的泛素化修飾還受生長因子信號的調控，通過篩選鑒定了它的E3泛素連接酶RNF152，去泛素化酶USP4，以及泛素化位點K8（下圖）。

　　 泛素化修飾作為一種翻譯后修飾，它能夠調控底物的穩定性、活性或者是定位，該研究發現Rheb的泛素化修飾不會影響Rheb的蛋白穩定性。通過檢測MEF中RNF152和USP4的活性，發現泛素化修飾能夠抑制Rheb的小G蛋白酶活性。進一步的研究發現，該泛素化修飾主要是通過促進Rheb與TSC2結合進而抑制Rheb的小G蛋白酶活性。

　　同時，該研究還通過RNF152、USP4的MEF細胞以及K8R knockin的細胞系，發現Rheb的泛素化修飾能夠調控mTORC1的活性、細胞增殖、細胞大小以及細胞自噬等過程。此外，該研究還通過裸鼠皮下成瘤以及AOM-DSS誘導的腸癌模型，發現了Rheb的泛素化修飾在腫瘤的發生發展過程中發揮著重要的作用。

　　 總之，該工作揭示了泛素化修飾能夠通過Rheb參與到mTORC1感應微環境中的生長因子信號，闡述了Rheb的泛素化修飾是腫瘤發生發展的重要調控機制（下圖）。

　　據悉，王平教授課題組鄧露、陳蕾為本文共同第一作者，王平教授為通訊作者。