基因突變讓端粒失控?促發癌癥

　　近日，來自威斯達研究所的研究人員揭示了保護端粒（我們染色體末端結構）的部分蛋白復合物的結構，相關研究成果發表在 Nature Communications 上，該研究解釋了與這個蛋白復合物相關的一組基因突變如何促進一系列癌癥。

　　端粒是染色體末端的保護性結構，對人體基因組的復制和保護至關重要。端粒功能缺陷會導致癌癥中的一系列基因不穩定性，同時端粒會隨著細胞衰老而不斷縮短。端粒保護機制的關鍵組分之一就是一個叫做端粒蛋白復合體的多蛋白復合物。端粒蛋白復合體可以通過刺激 DNA 損傷響應機制保護染色體末端，還可以通過端粒酶調節端粒的修復和復制。

　　這項新研究揭示了端粒蛋白復合體中兩個亞單元（POT1 和 TPP1）發生相互作用的原子結構。此前研究已經表明幾種基因突變會影響家族性黑素瘤、膠質瘤和慢性淋巴細胞白血病中的 POT1。基于一系列結構、生化及細胞生物學數據，這項研究解釋了這些突變導致惡性轉化的可能方式。

　　“端粒蛋白復合體是端粒 DNA 維持完整性的基礎，我們的研究為解決端粒蛋白復合體結構的難題提供了一些信息。”威斯達研究所基因表達和調節項目副教授、研究首席作者 Emmanuel Skordalakes 博士說道，“基于我們的數據，我們認為已報道的 POT1 中癌癥相關基因突變會影響端粒的完整性，導致染色體異常及基因組不穩定性，這是癌癥進展的一個重要標志之一。我們認為這種機制與這些惡性腫瘤中一些其他的基本基因缺陷一起導致了癌癥進展。”

　　Skordalakes 實驗室使用 X 射線晶體學揭示了 POT1-TPP1 復合物的結構，接著他們使用這個結構作為一個基本平臺，設計了一系列生化及細胞生物學實驗研究了幾種基因突變對這個結構的影響。他們發現一些基因突變會降低兩個蛋白的親和力，其他基因突變則會擾亂 POT1 的結構。他們還使用成像技術從不同方向觀察了染色體和端粒，結果發現這些突變會導致端粒長度和結構缺陷，例如可能在復制壓力下破裂的更脆弱的端粒、端粒缺失或者不同染色體之間的端粒融合等。

　　這項研究為揭示這些癌癥相關基因突變影響端粒穩定性的機制帶來了曙光。但是未來還需要進一步的研究以確定它們確切的功能及他們如何與癌癥相關。