如何對抗“記憶橡皮擦”？

性格變得暴躁、找不到回家的路，甚至不再認識伴侶、兒女……他們可能患上了阿爾茨海默病（Alzheimer s Disease, AD），這是一個我們既熟悉又陌生的疾病，被稱為“記憶橡皮擦”。

在國家衛生健康委員會9月20日舉行的新聞發布會上，一組數據再次提醒我們，隨著人口老齡化逐漸加重，這支“橡皮擦”帶來的挑戰也日益嚴峻：中國60歲及以上老年人中約有1500萬癡呆患者，其中1000萬是AD患者。

同時，根據科睿唯安發布的《全球阿爾茨海默病研究與藥物研發進展》報告，在世界范圍內，同樣高達60%~80%的癡呆癥病例是由AD導致的。

9月21日是第29個世界阿爾茨海默病日。事實上，自首次發現、記錄該病以來，人類已經同它斗爭了110多個年頭。然而這一退行性的疾病成因尚未查明，并且未有根治的辦法。

那么AD領域研究近年來發生了什么樣的變化？新藥為何難產？《中國科學報》聯系科睿唯安產品解決方案顧問宋寧，請她結合《進展》報告加以分析解讀。

應對方案泛善可陳

1907年，德國精神科醫師愛羅斯?阿爾茨海默用德語發表了第一個AD病例。這位51歲的女性患者在發病4年半后死亡，其腦組織中發現了大量神經炎性斑和神經原纖維纏結。

《全球阿爾茨海默病研究與藥物研發進展》報告指出，在目前AD患病率最高和最低的日本與尼日利亞之間，患病率的差異達到37倍，而時至2028年，全球患者預計還將增加38%。中國患者總數至2029年預計將超過1000萬例，10年復合增長率達到4%，在城市人口中增長尤為顯著。

顯而易見，AD是隨著年齡增長發病率不斷上升的一種疾病。其大多數病因仍然未知，目前只有1%~5%病例的基因差異被確認。

但面對這樣一個吞噬記憶的疾病，我們的應對方案卻乏善可陳。

“上一個美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于AD的新分子實體還需追溯至17年前，是由Forest 推向市場的鹽酸美金剛緩釋片。目前的藥物均只能改善癥狀，尚無真正改善疾病的治療，以減緩、阻止或逆轉AD患者的神經元丟失。”宋寧表示，“毫無疑問，這是目前最迫切的未滿足臨床需求。”

同時，改善認知和功能缺陷藥物以及減輕關鍵行為癥狀——如精神病、焦慮——的療法仍然存在著巨大的臨床需求未被滿足。

發病機制復雜且特征不明確，給相關基礎研究帶來了巨大挑戰。宋寧介紹，也有研究發現，AD可能在癥狀出現前20年或更長時間就開始了，這為治療和干預疾病的發展開辟了一個重要的時間窗口。

研究領域呈飛速多元化發展

基礎研究為疾病的應對與新藥的研發提供了理論基礎與創新動力。宋寧引用了美國科學院院士、默克制藥公司前總裁P. Roy Vagelos在接受中國科學報社《科學新聞》訪問時談及的一句話：“基礎研究……給了我們有關疾病的答案，這是很重要的一件事。”

根據前述科睿唯安的報告，在過去40年間的基礎研究中，神經科學學科一直是AD首要研究領域，而排在第二位的臨床神經學隨時間發展，研究比重有著顯著下降趨勢。

其后的學科位次，伴隨科研人員對AD認識的不斷深入及生物技術的飛速發展而變動明顯。如2005年之前，生物化學與分子生物學領域的研究論文占比，呈現顯著上升趨勢，但自2005年后占比趨勢開始有所下降。

此外，伴隨著知識的流動與研究視角的拓展，AD研究論文也不再主要集中于基礎和臨床研究中，而是呈現飛速的多元化發展，學者們愈加關注人文視角及社會關懷的成果探討，以實現與社會問題的直接聯結。

從整體趨勢來看，Top 10學科論文總占比呈下降趨勢，也說明AD相關研究所涉及的學科越來越廣泛，例如與1980年至1984年涉及的學科相比，2015年至2019年這一時間段，涌現出很多新學科，如跨學科化學、生物化學研究方法、行為科學、分析化學、生物工程學和應用微生物學等。

全球AD研究領域產出最多的十家機構全部來自歐美國家：6家來自美國，兩家來自法國，英國和瑞典各一家。亞洲地區則尚處于追趕地位，其中中國科學院在過去40年產出了1176篇相關論文，是中國也是亞洲在該領域產出最多論文的機構。

重磅不再，新藥何在

藥物是科技研發能夠幫助患者的直接體現。

宋寧結合科睿唯安報告介紹，由于阿爾茨海默病上市藥物的ZL普遍到期，大多數藥物已被仿制藥替代，品牌藥的銷售額在近10年呈下降趨勢。“但這些藥物在10年前也曾是重磅炸彈甚至超級重磅炸彈式的藥物，比如美金剛和多奈哌齊。”

在這樣的局勢下，業內對即將上市的藥物都充滿了期待。尤其是Aducanumab，得到了在2025年超過50億美元的銷售預測。

分析顯示，目前對于AD治療處于活躍開發狀態的795個藥物，在全球共計開展了13434個臨床試驗。

并且，除了AD以外，這些藥物還在糖尿病、精神分裂癥、疼痛、癡呆、房顫、帕金森病等疾病上開展了臨床試驗。其中正在進行中的有2580個，針對AD的臨床試驗有273項，但其中Ⅲ期臨床只有34項。

阿爾茨海默病藥物應用于其他適應癥。（圖片來源：科睿唯安Cortellis競爭情報數據庫）

“我們統計了2015年以來的阿爾茨海默病的臨床試驗，除了美國國立衛生研究院衰老研究所這樣的機構以外，藥企中目前開展阿爾茨海默病臨床試驗最多的公司是禮來，其他還有靈北、渤健。令人欣喜的是，還有AC Immune這樣的生物技術公司。”

從發現開始計算，到上市，AD藥物研發損耗是98.7%，其中Ⅱ期向Ⅲ期轉化以及Ⅲ期向新藥上市許可申請轉化這兩個階段的成功率較低，均僅有30%左右。

“研發一種新藥需要經過漫長的過程，從先導化合物的篩選，到臨床前候選化合物優化、動物實驗、臨床試驗，以及投入市場，每一環節都需要大量資金的投入，資金成本可能高達幾十億元。”宋寧分析了AD藥物領域停研項目的原因，主要來自交易終止/公司破產，其次是缺乏療效，接下來就是管線調整、不良反應等等。