安進新型骨質疏松藥物日本上市

　　今天，日本厚生勞動省批準了安進和UCB共同開發的EVENITY? (通用名romosozumab)、用于骨折高危老年男性和絕經后女性的骨質疏松治療。這個批準是根據兩個分別叫做Frame和Bridge的三期臨床結果，前者招募7180位絕經女性、后者招募245位老年男性。另一個與Fosamax比較的三期臨床ARCH提供了部分安全性數據。這個產品在日本由安進與安斯泰來的一個生物制藥合資公司（AABP）開發，這是該公司上市的第三個新藥。EVENITY在美國和歐洲上市申請正在評審中。

　　藥源解析

　　日本是世界最長壽國家，與其它國家比骨質疏松當然也是更為嚴重的問題。據估計日本有1200萬骨質疏松患者，骨折是生活自理的最大障礙之一。骨折不僅因患者活動受限影響生活質量、也可能造成內出血等嚴重后果，直接增加死亡率。當然日本審批相對寬松，雖然黑色素瘤可能比歐美發病率略低、但當年率先批準了第一個PD-1藥物Opdivo。

　　EVENITY是第一個既抑制骨組織再吸收也加快骨組織形成的骨質疏松藥物，是一個叫做硬皮蛋白（sclerostin）信號分子的抗體。現在已經完成三個三期臨床試驗，基本達到主要臨床終點。但去年申請在美國上市被拒，具體信息沒有公布。早期數據顯示硬皮蛋白只有骨細胞分泌，但過去幾年發現心臟組織也對這個信號蛋白應答，降低組織鈣化速度。在ARCH試驗中，使用1年Romo、一年Fosamax比使用兩年Fosamax顯著降低各類骨折，但增加30%心血管風險，這可能是FDA擔心的地方。今天廠家特別提到日本藥監部門仔細研究了這個產品的安全性、包括ARCH試驗數據。

　　EVENITY是安進產品線中最重要產品之一，除了其機理的獨特性（同時抑制骨重吸收和促進骨生產）目前也無同機理競爭產品在晚期臨床，時間上有較大優勢。但現在市場上已有若干骨質疏松藥物、包括Radius前年上市的甲狀旁腺素相關蛋白類似物Tymlos（通用名abaloparatide），所以競爭還是存在的。除了ARCH試驗中的安全性問題，EVENITY在FRAME試驗中錯過一個二級終點（非脊柱骨折）、療效也不是滴水不漏。當然只靠日本市場是不夠的，這個產品必須在歐美上市才能成為大藥。

　　這類慢性病藥物曾是制藥業的最愛，但開發成本巨大、耗時耗力、坑也更多。默沙東的組織蛋白酶K抑制劑odanacatib在史上最大骨質疏松臨床試驗LOFT中（16713人）減少各類骨折事件、試驗因療效太好提前終止，但后來發現有中風風險結果被迫放棄。這類藥物現在市場吸收也比較緩慢，安進自己的PCSK9抗體Repatha和CGRP抗體Aimovig雖然都是首創藥物（如果不考慮賽諾菲的PRV盤外招），但定價盡管已經較低仍然受到重重阻礙。不象NTRK抑制劑做個30幾個病人的單臂短期臨床試驗就上市了，而且可以每年要價40萬美元。難怪三十年河東三十年河西，常見病藥物吸引力已經遠不如從前。