崔雋團隊揭示細胞自噬調控非經典NFkB通路炎癥反應機制

　　與已經被廣泛研究的經典NF-kB通路不同，目前對非經典NF-kB通路的分子調控機制的研究還相對有限。非經典NF-kB信號通路中的轉錄因子p100，在靜息狀態下能夠抑制該通路。而在該通路被激活后，p100作為前體會通過蛋白酶體途徑加工成為具有轉錄活性的p52，進而激活非經典NF-kB途徑。因此，p52/p100的蛋白穩定對非經典NF-kB信號通路的激活尤為關鍵。

　　近日，中山大學生命科學學院崔雋教授課題組在Advanced Science上發表了題為“TRIM14 Promotes Non-canonical NF-kB Activation by Modulating p100/p52 stability via Selective Autophagy”的研究論文。論文闡明了E3泛素連接酶TRIM14通過選擇性自噬調控轉錄因子p100/p52的穩定性，正向干預非經典NF-kB信號通路的分子機制，同時揭示了TRIM14-USP14復合物調控的選擇性自噬在急性結腸炎和結腸癌發生發展中的重要作用。

　　在這項新的研究中，崔雋教授課題組發現TRIM14分子能夠通過調控轉錄因子p100/p52的蛋白水平進而正向調控非經典NF-kB信號通路，并影響急性結腸炎和結腸癌的發生發展。與其他TRIM家族的E3泛素化連接酶不同，TRIM14因缺乏RING結構域而不能發揮E3泛素化連接酶的功能。崔雋教授課題組發現TRIM14不但可以特異性識別底物p52/p100， 還能進一步募集去泛素化酶USP14，被TRIM14募集來的 USP14通過剪切p52或p100 N端上的蛋白降解信號-K63泛素化鏈，從而穩定p52/p100的蛋白水平。

　　選擇性自噬是真核生物體內清除蛋白、受損細胞器和外源微生物的基礎生理過程。而蛋白的翻譯后修飾，特別是泛素化修飾能夠作為選擇性自噬中的底物識別的重要信號。崔雋教授課題組發現選擇性自噬參與調控非經典NF-kB信號通路的重要過程。選擇性自噬中的貨物受體p62通過識別p52/p100的N端上的K63泛素化鏈進而促使p52/p100發生自噬降解，抑制非經典NF-kB信號通路。有趣的是，已有報道認為p100 C端的K48泛素化鏈是蛋白酶體降解信號。而崔雋教授課題組發現的K63泛素化鏈修飾并非大家所熟知的蛋白降解信號，但卻能被自噬貨物受體p62識別并介導蛋白降解，進而調控底物功能，影響生理與疾病進程。

TRIM14復合物通過抑制p100/p52的選擇性自噬降解，促進非經典NF-kB通路的激活。

　　目前越來越多的研究結果揭示了細胞自噬在天然免疫反應中的重要調控作用，崔雋教授課題組先后發現選擇性自噬能夠通過調控天然免疫受體和適配體分子AIM21、cGAS2、RIG-I3、MAVS4以及經典NF-kB信號通路中IKKb激酶5的蛋白穩定性，負向調控炎癥反應和I型干擾素反應的新通路。本項工作進一步揭示了選擇性自噬對非經典NF-kB通路中轉錄因子的動態調控，加深了我們對于選擇性自噬和天然免疫信號通路之間密切聯系的認識。

　　據悉，中山大學為該工作第一完成單位。論文共同第一作者為生科院博士陳美欣、趙芝瑤、孟慶才和梁普平副教授。崔雋教授為獨立通訊作者。

　　原文鏈接：

　　https://doi.org/10.1002/advs.201901261

　　制版人：小嫻子

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