應激誘導的分泌自噬通過增強MMP9的分泌促進細胞外成熟

　　過度或長時間的壓力會對體內平衡造成威脅。為了適應壓力，從遺傳和表觀遺傳機制到分子通路的激活，幾種策略最終導致生理和社會反應的改變。而壓力適應的失敗會導致過度的壓力反應，而過度的壓力反應反過來又會促進許多精神疾病的發展，包括重度抑郁障礙（MDD）、病理性焦慮、創傷后應激障礙（PTSD）、雙相情感障礙和精神分裂癥。在細胞水平上，除了其他機制外，壓力還會激活自噬，通過蛋白質降解和循環調節體內平衡。且在分泌性自噬過程中，自噬體與質膜融合而不是與溶酶體融合。 在本研究中，研究人員研究了GC介導的應激（也稱為“應激”）是否影響分泌性自噬。此外，研究人員還探討了它對突觸可塑性的影響，從而可能與應激相關疾病發生的病理生理學聯系。

　　在本研究中，研究人員發現糖皮質激素介導的應激通過應激反應共伴侶FK506結合蛋白51增強了分泌性自噬。此外，研究人員發現基質金屬蛋白酶9（MMP9）是應激反應中分泌的蛋白質之一。 通過細胞試驗和體內微透析，研究人員進一步發現應激增強的MMP9分泌增加了腦源性神經營養因子（proBDNF）的裂解到其成熟形式（mBDNF）。BDNF對成人突觸可塑性至關重要，其通路與重度抑郁癥和創傷后應激障礙有關。

　　圖 FKBP51將應激與分泌性自噬聯系起來

　　總之，GC介導的應激通過伴侶蛋白FKBP51增強了分泌自噬，基質金屬蛋白酶9（MMP9）是在體外和體內導致腦源性神經營養因子（proBDNF）細胞外分裂增加轉變為成熟形式（mBDNF）的調控蛋白之一。此外，研究發現這種應激誘導的細胞外mBDNF的增加對突觸可塑性有促進作用。因此，該研究揭示了自噬（GC介導的應激反應）與神經可塑性（與壓力適應和壓力相關障礙密切相關的主要特征）之間的聯系機制。這些發現揭示了細胞應激適應機制，為理解應激相關疾病的病理生理學提供了可能。

　　參考文獻：Martinelli， S.， Anderzhanova， E.A.， Bajaj， T. et al. Stress-primed secretory autophagy promotes extracellular BDNF maturation by enhancing MMP9 secretion. Nat Commun 12， 4643 (2021). https：//doi.org/10.1038/s41467-021-24810-5