微生物所在人體腸道細菌耐藥基因研究方面取得進展

　　人體腸道中棲息著種類繁多的微生物，其數量超過人體自身細胞的10倍以上。這些微生物的基因組中(microbiome)蘊含大量的遺傳信息，被稱為是“人體的第二個基因組(the second genome of human body)”。人體腸道微生物對人體腸道內營養物質的代謝、人體自身的發育、免疫及疾病的產生等方面起到極其重要的作用。例如，腸道微生物可以保護腸道上皮細胞免受損傷，可以調控宿主脂肪的儲存以及刺激腸道血管生成，阻止病原菌在組織中的定殖及促進免疫系統的發育和分化等。隨著人們對腸道微生物認識的不斷加深，有關腸道菌群與人類健康的關系的新的熱點問題也不斷被提出。例如，近來有研究者認為人體腸道微生物是抗生素耐藥基因的“儲存庫”。然而，這一問題并沒有被深入揭示。

　　中科院微生物研究所朱寶利課題組胡永飛、楊犀等對來自三個不同國家(丹麥、西班牙、中國)的162個健康人腸道微生物元基因組(Metagenome)中的耐藥基因進行了深入分析。研究首先建立了一個含有四百萬個人體腸道微生物基因的數據集，隨后從該數據集中鑒別出1093個耐藥基因。通過與其它8個不同環境元基因組的比較分析發現，人體腸道微生物中耐藥基因的比例最高。此外，與其它人體腸道微生物的功能基因相比，耐藥基因更傾向于存在某些特定的細菌門，如變形菌門。

　　研究進一步將1093個耐藥基因分成149個不同的耐藥基因型;中國人腸道中含有70個耐藥基因型，丹麥人45個，西班牙人49個。隨后利用高通量測序原始數據對所有耐藥基因的相對豐度進行計算，結果顯示，中國人腸道微生物耐藥基因的豐度最高，西班牙人居中，丹麥人最低。對耐藥基因單核苷酸多態性的聚類分析表明，中國人腸道耐藥基因不同于丹麥和西班牙人，而后兩者同屬于歐洲國家。這種差異可能一方面由于腸道菌群的差異造成，另一方面很可能歸咎于不同地域抗生素使用的偏好性不同。

　　進一步分析發現，無論在哪個國家人群中，四環素耐藥基因型的豐度都是最高的。研究隨后構建了3個健康人腸道元基因組的Fosmid文庫(20萬克隆)，并利用不同的抗生素對文庫進行篩選，結果同樣證實，具有四環素抗性的克隆數比例最高。接下來，研究對歐洲20個國家近10年抗生素的使用情況進行了統計，結果表明四環素類抗生素一直以來在動物中的使用量(包括畜牧養殖)顯著高于其它抗生素，而臨床上使用量很少。因此，人體腸道微生物中的耐藥基因(尤其是高豐度的耐藥基因)很可能與獸用抗生素相關。遺憾的是，研究人員沒有拿到中國抗生素使用情況的官方數據。

　　抗生素濫用是全球面臨的風險，這個風險在中國尤為突出，不僅臨床濫用情況嚴重，畜牧養殖業中抗生素的濫用狀況更是不容樂觀。抗生素的濫用和過度使用無疑將富集或誘導出各種類型的耐藥基因;這些耐藥基因可能通過多種途徑(如食物鏈)最終傳遞到人體中，而腸道這種細菌密度極高(1011-1012細胞/克腸內容物)的環境又極大增加了基因橫向轉移的風險;一旦某些耐藥基因轉移到人體病原菌中，將使臨床抗感染治療面臨更多新的挑戰。

　　該研究成果近期發表在Nature Communications雜志上(Nat. Commun. 4: 2151. doi: 10.1038/ncomms3151)。