心衰治療十年進展總結

  一、CRT 治療顯著改善射血分數減少心衰患者預后

    過去 20年里，心血管治療領域最為巨大的進展之一是心臟再同步化治療（CRT）應用于射血分數減少心力衰竭（HFREF）患者的治療。

    一系列研究表明 CRT明顯改善紐約心功能分級 III-IV級HFREF患者預后。

    MADIT-CRT研究驗證了癥狀輕微的HFREF患者是否同樣獲益于 CRT治療。

    在一項納入>1,000名患者的研究中，CRT治療組和對照組主要終點（心衰事件或死亡）發生率分別為 17.2%和 25.3%.

    隨后另外一項研究也支持這一結論，在該研究中 CRT減少心衰事件和死亡率。

    現行指南推薦所有 QRS延長（>150ms）的HFREF患者行 CRT治療。

    二、ARB-腦啡鈉肽抑制劑 LCZ696 有望替代 ACEI 成為心衰標準治療

    藥物治療方面，腦啡鈉肽抑制劑通過放大內源性腦鈉肽的生理作用，發揮舒張血管、抗纖維化和尿鈉排泄作用。

    由于研究設計存在瑕疵及偏離預定目標效應等原因，腦啡鈉肽抑制劑未能成功與 ACEI聯用，但是與 ARB聯用似乎克服了上述風險并且獲得 ARB單一治療效果。

    PARADIGM-HF研究旨在研究 ARB-腦啡鈉肽抑制劑 LCZ696在治療HFREF患者時是否優于依那普利標準治療。

    患者隨機接受 LCZ696（200mg,2/日）和依那普利（10mg,2/日），研究終點為心血管死亡或心衰入院。

    研究表明：LCZ696降低主要終點事件發生率，LCZ696有望替代 ACEI成為HFREF患者的標準治療用藥。

    三、伊伐布雷定未能進一步減少心血管事件

    β阻滯劑治療心衰的臨床獲益或許部分由于其降低心律的作用。

    SHIfT研究進一步研究了“心律減慢”假設，該研究針對的是 If通道阻斷劑（可直接抑制竇房結，從而減慢心律）。

    SHIfT研究旨在比較在β阻滯劑基礎上增加伊伐布雷定（If通道阻斷劑）是否減少心血管死亡或心衰住院等主要終點。

    研究結果表明伊伐布雷定組和安慰劑組主要終點事件發生率分別為 24%和 29%.

    此種獲益在增加β阻滯劑的劑量后被消除，可能是由于全量β阻滯劑治療抵消了增加伊伐布雷定降低心律的效應。

    現在，伊伐布雷定獲批準用于有癥狀HFREF且竇性心律大于 70次/分患者，作為 ACEI、β阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑的輔助治療。

    四、醛固酮受體拮抗劑改善癥狀輕微HFREF患者預后

    醛固酮受體拮抗劑改善晚期HFREF患者及心梗后心衰患者生存。

    但對于癥狀輕微的HFREF患者，其作用尚不清楚，而 EMPHASIS-HF正是針對癥狀輕微的HFREF患者。

    EMPHASIS-HF研究納入 2,737名紐約心功能分級II級患者，比較依普利酮和安慰劑的療效。

    平均隨訪 21個月后依普利酮組僅有18.3%患者達到主要終點（心血管死亡或心衰入院），而安慰劑組為25.9%,因此，該試驗提前終止。

    重要的是，此種獲益是 ACEI和β阻滯劑治療下的額外獲益，因此，醛固酮受體拮抗劑已成為輕微HFREF患者的授權治療藥物。

    五、射血分數保留心力衰竭治療尚無進展

    與HFREF研究領域相反，射血分數保留心力衰竭（HFpEF）的藥物治療目前為止仍未有效減少主要不良事件。

    鑒于醛固酮受體拮抗劑對于HFREF患者的益處，研究人員開展了 TOPCAT研究，旨在評估安體舒通對于射血分數大于 45%的心衰患者的療效。

    研究結果表明安體舒通組與安慰劑組主要終點（心血管死亡、心跳驟停或心衰住院）無顯著性差異，除了因 B型腦鈉肽升高而被納入研究的患者。

    這一結果意味著滿足“心衰入院”所有標準而非 BNP升高的患者或許并非真正的HFpEF患者，因此不能獲益于醛固酮受體拮抗劑的治療。

    明確醛固酮受體拮抗劑在HFpEF患者中真正的作用需要招募更為同質性的患者人群并確診真正意義上的HFpEF.

    六、改善缺鐵可使心衰患者獲益

    通過治療心衰合并癥從而改善心衰預后的概念越來越受到人們的重視，其中就包括糾正心衰相關貧血和鐵缺乏。

    ****藥物通常用于治療貧血，但研究表明不減少心衰患者主要心血管事件。相反的，糾正鐵缺乏帶來了鼓舞人心的結果。

    FAIR-HF研究納入 459名合并鐵缺乏（基于血清鐵蛋白或轉鐵蛋白飽和程度）的HFREF患者，隨機分為靜脈用鐵劑和生理鹽水組。

    結果表明 50%靜脈補鐵治療組獲得改善（根據患者整體評估），而安慰劑組僅為 28%.

    但是尚無研究評估靜脈補鐵對于合并缺鐵HFREF患者的死亡率影響。

    七、急性心衰治療希望仍在遠方

    急性心衰治療近 40多年來可謂毫無改變，大量被提議的藥物有利于尿鈉排泄，但以損害腎功能為代價，且對預后無明顯益處。

    松弛素是一種內源性肽，具有利尿、排鈉、擴張血管和抗纖維化的作用。

    RELAX-AHF納入1,061名患者，隨機分為serelaxin（重組人松弛素）組和安慰劑組。

    Serelaxin改善呼吸困難但不影響患者 60天再入院率/心血管病、腎病死亡率，但研究發現serelaxin組 180天死亡數較少，院內心衰惡化也減少。

    基于上述結果，管理部門不批準該藥物，但是該研究的研究結果足以驅使開展一項針對最終死亡率的試驗，RELAX-II研究正是如此，目前正在進行中。

    八、基因治療開始嶄露頭角

    心衰基因治療逐漸進入人們的視野，心衰心臟中插入SERCA2a基因或許可作為一種治療策略，因為SERCA2a基因在心肌收縮中扮演重要角色。

    CUPID研究納入39名心衰患者，接受冠脈內注射SERCA2a1型腺相關病毒或安慰劑。最初結果表明基因轉染或改善相關替代終點并減少心血管事件。納入更多患者的CUPID2研究目前正在進行當中。

    九、生物標志物或許更好指導心衰治療

    生物標志物的發現意味著左室功能不全危險因素的轉變，可能改變未來心衰的診斷。

    STOP-HF研究的研究人員開展了一項 BNP篩查項目，在該項目中，1,374名高危無癥狀患者隨機分為基于血 BNP水平的治療和常規治療。

    研究結果顯示BNP組和常規治療組在4.2年后左室功能不全發生率分別為5.3%和8.7%.

    其它生物標志物，包括左室功能不全發展階段特異性標志物（如ST2和galectin-3）也正在研究中。

    十、追蹤患者病情實現早期干預

    過去的 10年里，追蹤患者病情獲得了巨大的技術進展。在一項納入超過2,000名 HF跑 EF和HFREF患者的薈萃分析中，BNP指導心衰治療顯著減少 70歲以下患者全因死亡率和心衰入院率。

    遠程追蹤患者病情，例如采用CardioMEMS 心衰系統測量肺動脈壓可以進一步補充生物標志物指導治療，保證早期干預。

    十一、總結

    在過去 10年，心衰治療取得了長足的進步，隨著新藥、新設備和干預措施以及正在發展的細胞和基因治療的出現，HFREF患者的預后正在改善。

    但是，急性心衰和HFpEF治療依舊未取得突破。

    未來，將神經激素、蛋白質組學、代謝物組學以及基因組信息等進行綜合考慮制定治療方案的個體化醫療將成為研究的焦點。