急性排斥反應是異種移植長期存活的關鍵性障礙

據國外媒體報道，美國麻省總院于3月16日實施一例臨床異種腎移植，患者術后恢復良好，已于美國當地時間4月3日下午出院。

“這是全球第一例接受基因編輯豬的器官移植走出院的病人。”華中科技大學同濟醫院器官移植研究所長江學者特聘教授陳忠華在接受《中國科學報》采訪時表示。

器官短缺是全世界共同面臨的難題，在我國尤為嚴重，其中最為突出的表現就是腎臟。人的腎臟固然是最好的移植器官，但來源十分有限。

近年來，科學家一直不斷尋求人工器官以外的終極性解決方案。隨著基因編輯技術的進步和完善，喚醒了沉睡了30多年的臨床異種移植研究。特別是近三年來，國內外總共檢索到10例腦死亡遺體用于異種器官移植的亞臨床研究案例報道和3例臨床嘗試性應用報道。

“這些研究預示新一輪異種移植研究時代的到來。”陳忠華總結道。

異種移植新研究時代已經到來

據陳忠華介紹，由海南醫學院第二附屬醫院、華中科技大學附屬同濟醫院器官移植研究所和四川中科奧格三家研究機構組成的專家團隊（團隊成員包括海南醫學院第二附屬醫院王毅教授、華中科技大學同濟醫院器官移植研究所陳剛教授、郭暉教授、中科奧格首席科學家潘登科教授等40余人），他們在多年、大量豬到猴的異種腎移植實驗研究工作基礎之上，嚴格按照國家衛生健康委員會和器官移植發展基金會制定的＂鼓勵研究，審慎發展＂的專家共識，分別于2022年底和2023年中成功完成了2例基因編輯豬到腦死亡器官捐獻后遺體的異種腎移植亞臨床研究，觀察期長達12天。

研究團隊實施手術（受訪者供圖）

研究顯示，第一觀察期（Phase I，1-6天），現有的多基因組合編輯策略完全能夠克服異種移植特有的超急排斥反應。腦死亡遺體的移植腎功能完全可以恢復到正常水平，包括維持正常的肌酐清除、產生足夠仍尿量和維持水及電解質平衡。超聲血液動力學顯示移植腎血液循環良好。

經過基因編輯后的豬腎（受訪者供圖）

“不過，若采用目前臨同種腎移植常規的免疫抑制治療方案，則不能完全克服第二觀察期（Phase II，7-12天）中逐步出現的急性排斥反應。” 陳忠華解釋稱，包括抗體介導的排斥反應（ABMR）和細胞介導的排斥反應（TCMR），其中還有NK 細胞和巨噬細胞的參與。這提示，超急排斥反應克服之后，逐步呈現的急性排斥反應仍然是異種移植長期存活的關鍵性障礙。值得我們進一步探索和研究。

陳忠華表示，上述國內外系列性、原創性研究工作總體上已經構成一座真正意義上的醫學史里程碑。

嚴肅的科學研究，不能一哄而上

采訪中，記者了解到，該項目于2021立項，并組織召開了全國倫理學專家參與的現場認證會，并獲得院倫理委員會的批準。從2021年到2023年，該團隊從200多例真實器官捐獻者中間篩選出2例，其直系親屬同意在當事人完成捐獻器官后，其遺體參與異種移植前沿性研究。研究獲得直系親屬的書面知情同意。

“捐獻者和家屬，他們才是真正推動重大醫學進步的幕后英雄。” 陳忠華補充說，器官捐獻嚴格按照腦死亡標準及流程進行。經過多次、反復判定，確認腦死亡，然后實施器官捐獻。兩例所捐出的4個腎臟，成功移植給4位終末期腎臟病患者。一年多來，這4位病人腎功能均處于正常水平。整個器官捐獻、獲取和分配環節，嚴格按照國家標準 并通過COTRS系統實施。異種移植研究盡量不影響、不干擾正常的器官捐獻。

 “并且，醫用豬管理、腎臟切除、移植手術、術后觀察等相關操作，均在獨立于醫院主體建筑群以外的轉化醫學中心大樓中實施。該建筑其中有一層樓專為防止異種移植人畜共患疾病而設計建造。實驗過程中嚴格按照國家傳染病防治法二類傳染病防治標準實施封閉式管理。所有生物垃圾予封閉運輸與焚燒。” 陳忠華特別強調。

談到研究的困難與局限性，陳忠華直言，維持腦死亡遺體，尤其是器官捐獻和異種器官移植以后遺體的血液動力學穩定，是相當困難和復雜的醫療活動。此項研究觀察持續了12天，展示了現代臨床醫學的進步。不過，由于腦死亡遺體不可能長期維持在醫學實驗室中，因此，研究觀察時間非常受限。而且可獲得的案例也極其稀少，不可能大規模實施。腦死亡遺體在病理、生理上很多都與正常人不同，其研究結果不能完全解讀為與臨床當關。但即便如此，遺體仍然保持排斥異種器官的免疫應答能力。這也是該研究首次觀察到的現象。

“異種移植是一個長期探索過程，防止一哄而上的跟風。” 陳忠華透露，因嚴格遵守科學研究的基本原則和規范，此前該團隊一直堅持在研究期間不對外發部任何新聞類消息。新一輪異種移研究和臨床試應用仍有很多問沒有真正解決。美國同行在勇于探索，敢于創新上的智慧和勇氣值得我們敬佩和學習。