患者基因組的3D結構促進膀胱癌和兒童腦部腫瘤發生

　　兒童高級別膠質瘤（pHGGs，Pediatric high-grade gliomas）包括多形性膠質細胞瘤（GBM）和擴散型內因性腦橋神經膠質瘤（DIPG，diffuse intrinsic pontine glioma），其均是病態的腦部腫瘤；即使患者經過治療，其生存率仍然很低，這就使得pHGGs成為了引發兒童因癌癥死亡的頭號原因，有高達80%的DIPGs都在編碼組蛋白H3的基因上存在一種體細胞錯義突變。近日，兩篇分別發表在國際雜志Genome Biology上題為“Subtype-associated epigenomic landscape and 3D genome structure in bladder cancer”和國際雜志Science Advances上題為“Epigenomic landscape and 3D genome structure in pediatric high-grade glioma”的研究報告中，來自美國西北大學等機構的科學家們通過研究首次分析了患者機體基因組的3D結構是如何促進膀胱癌和兒童腦部腫瘤發生的。

　　在每個細胞中，兩米長的DNA需要被適當地折疊和組織起來，以便其能被裝入通常只有幾微米的細胞核內；在很多情況下，DNA會成環，將通常在整兒基因組中相距較遠的基因組元素聚焦在一起，這篇研究報告中，研究人員通過研究發現，某些環狀結構或許會導致有害的癌基因激活，相關研究結果或有望幫助研究人員尋找新的治療機會。研究者Feng Yue表示，癌癥基因組的特殊3D結構或能幫助我們調查什么是靶點，無論是生物標志物還是治療。

　　染色質環影響膀胱癌

　　發表在Genome Biology的研究報告中，研究人員發現，染色質的3D結構會影響膀胱癌的進展，肌肉浸潤性的膀胱癌分為兩種主要亞型：基底型和管腔型，基底型膀胱癌的侵襲性較低，而管腔型膀胱癌則能侵襲附近的組織，并與患者較差的生存率直接相關，這兩種膀胱癌亞型往往有著特殊的基因表達特性和遺傳標志特征，其常能被用作特殊的生物標志物。通過測定這些特征，研究人員就能評估是否患者的疾病預后是好或是壞。

　　文章中，研究人員分析了來自多名患者樣本中沒一種癌癥亞型的特征，并對其表觀遺傳學特征和染色質環特征進行分析，這些環狀結構常常能將遠處的調節子帶到其目標基因上，而每一種亞型都有著特殊的環，從而就能調節每一種癌癥亞型中的關鍵癌基因。它們需要在3D空間中被聯系起來，并彼此相互交流。基于這些研究發現，如今研究人員識別出了7000多個表觀遺傳學調控元素，并能為每一種癌癥亞型建立表觀遺傳檔案；此外，研究人員還識別出了一種名為NPAS2的新型調節性基因，該基因與管腔型膀胱癌亞型高度相關；NPAS2基因高表達的患者往往預后較好，而且該調節子往往能作為一種特殊的生物標志物被用來確定患者的治療過程，甚至能幫助改善疾病的進程。

　　研究者Yue表示，我們或許能夠操控NPAS2和其它關鍵的調節子以便我們能誘導癌癥亞型的轉換，這對于癌癥患者的預后和療法的效果具有深遠的影響。

　　異常的環狀結構或會促進腦癌進展

　　另外一篇發表在國際雜志Science Advances上的研究報告中，研究人員通過研究發現，異常的染色質環或與DIPG直接相關，后者是一種致死性的兒童腦癌；大多數時候，染色質都被凝聚在細胞核內，在細胞分裂期間，染色質會被拆開從而促進DNA的復制和基因表達，然而，在解包裝的過程中，某些三維空間會被保持一定的形態。

　　在正常細胞中，這些相互作用或染色質環存在一種基線量，但當檢測DIPG細胞時，研究人員就發現了更多的成環事件，值得注意的是，他們還測定了起皺的DNA與可被讀取的DNA之間的比例變化。從本質上來講，研究人員發現，DNA會被不必要地從存儲系統中進行讀取，這就促進了能幫助促進癌癥進展的新型遺傳相互作用。利用一種小分子藥物來抑制某些表觀遺傳學信號，研究人員就發現，利用該抑制劑的DIPG細胞會經歷較少的成環事件，以及有害基因的表達水平會下降，這就表明，該通路或許有望幫助開發治療干預性措施。

　　綜上，上述兩篇研究結果表明，3D基因的改變或在pHGG表觀遺傳學藍圖和促進腫瘤發生方面扮演著關鍵角色。而且研究人員還在基底型和管腔型膀胱癌中識別出了特殊的表觀遺傳學特征和3D基因組結構，這就揭示了晝夜節律轉錄因子NPAS2和臨床膀胱癌亞型之間的新型關聯。