我國學者在造血干祖細胞基因組穩定性的機制研究方面取得進展

圖 胚胎肝細胞通過分泌Fetuin-A蛋白維持造血干祖細胞基因組的穩定性

　　在國家自然科學基金項目（批準號：81920108005、U23A20417、81730007、31872842、91442106）等資助下，上海交通大學醫學院洪登禮教授研究團隊，在揭示胚胎發育組織維持干細胞基因組穩定性及其疾病起源的機制研究方面取得進展。研究成果以“胎肝細胞通過胎球蛋白A保護造血干祖細胞的基因組（Fetal hepatocytes protect the HSPC genome via fetuin-A）”為題，于2024年12月4日發表在《自然》（Nature）雜志上。論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08307-x。

　　在胚胎發育階段，三胚層細胞的大量增殖分化是形成多樣化功能性細胞類型及組織器官的關鍵過程。在此過程中，維持組織干細胞基因組的穩定性是一個至關重要的挑戰。目前尚不清楚發育器官組織如何形成微環境并傳遞信號，進而激活干細胞內源性的基因組穩定性機制。此外，若失去該保護機制又是如何導致發育相關疾病（如兒童腫瘤）的發生，也亟待研究。

　　研究團隊建立肝細胞示蹤和敲除小鼠模型，發現在胎肝（胎兒最主要的造血組織）發育的早期，大量造血干祖細胞（haematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）由胎盤遷移至胎肝，因為肝細胞數量少使得剛遷入的HSPCs得不到有效的微環境保護，導致其基因組不穩定；在受到基因毒性物質刺激時，易產生DNA斷裂和突變，啟動白血病的發生。隨著胎肝發育進行，肝細胞數量增多，HSPCs的基因組穩定性增強。

　　進一步研究發現，肝細胞分泌的胎球蛋白A（fetuin-A）結合到HSPC表面的Toll樣受體（Toll-like receptor 4，TLR4）受體，激活TLR4-MYD88-bZIP通路，上調核酸解旋酶BLM的表達，從而解除HSPCs因DNA復制轉錄中產生的R-loops結構，維持HSPCs的基因組穩定性。若小鼠敲除Fetua基因后，相關基因復制轉錄產生的R-loops水平顯著增高，小鼠對白血病明顯易感。在人類胎肝中同樣驗證了上述保護機制，低濃度fetuin-A與兒童白血病的發生密切相關。

　　研究揭示了胎肝細胞維持造血干祖細胞基因組穩定性的關鍵作用機制，研究成果不僅為深入研究發育疾病的發病機制和預防策略提供了理論支撐和實驗證據，而且為預測和預防兒童白血病的診斷工具和治療藥物研發提供了科學基礎。