我國科學家為青光眼帕金森癥治療辟新路

　　CasRx通過靶向的降解Ptbp1 mRNA從而實現Ptbp1基因表達的下調。（中）視網膜下注射AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1可以特異性的將視網膜穆勒膠質細胞轉分化為視神經節細胞，轉分化而來視神經節細胞可以和正確的腦區建立功能性的聯系，并且提高永久性視力損傷模型小鼠的視力。（下）在紋狀體中注射AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1可以特異性的將星形膠質細胞轉分化為多巴胺神經元，從而基本消除了帕金森疾病模型小鼠的運動癥狀

　　《細胞》期刊北京時間4月8日晚在線發表了中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心楊輝研究組的科研成果。該研究運用最新開發的RNA靶向CRISPR系統CasRx，在視網膜穆勒膠質細胞中敲低Ptbp1基因的表達，首次在成體中實現了視神經節細胞的再生，使永久性視力損傷模型小鼠的視力得到恢復。研究證明，該技術還可以非常高效且特異地將紋狀體內的星形膠質細胞轉分化成多巴胺神經元，并且基本消除了帕金森疾病的癥狀。這意味著，該研究為眾多神經退行性疾病的治療提供新的途徑。3位論文審稿人分別評價該研究“極有價值”、“展現了全新視角，非常有意思”、“令人振奮”。

　　人類的神經系統包含成百上千種不同類型的神經元細胞。在成熟的神經系統中，神經元一般不會再生，一旦死亡，就是永久性的。神經元的死亡會導致不同的神經退行性疾病，如阿爾茲海默癥、帕金森癥等。據統計，目前全球約有1億多人患有神經退行性疾病，隨著老齡化加劇，患者還在增多。在常見的神經性疾病中，視神經節細胞死亡導致的永久性失明和多巴胺神經元死亡導致的帕金森疾病是尤為特殊的兩類，它們都是由于特殊類型的神經元死亡導致。研究發現，缺血性視網膜病、青光眼等多種眼疾都可以導致視神經節細胞的死亡，導致永久性失明。帕金森疾病的發生則是由于腦內黑質區域中的多巴胺神經元死亡，導致其不能通過黑質-紋狀體通路將多巴胺運輸到大腦另一個區域紋狀體。如何在成體中再生出以上兩種特異類型的神經元，一直是全世界眾多科學家努力的方向。

　　在這項研究中，研究人員首先在體外細胞系中篩選了高效抑制Ptbp1表達的gRNA，設計了特異性標記穆勒膠質細胞和在穆勒膠質細胞中表達CasRx的系統。所有元件被包裝在AAV中并且通過視網膜下注射，特異性地在成年小鼠的穆勒膠質細胞中下調Ptbp1基因的表達。大約一個月后，他們在視網膜視神經節細胞層發現了由穆勒膠質細胞轉分化而來的視神經節細胞，并且轉分化而來的視神經節細胞可以像正常的細胞那樣對光刺激產生相應的電信號。研究人員還發現，轉分化而來的視神經節細胞可以通過視神經和大腦中正確的腦區建立功能性的聯系，并且將視覺信號傳輸到大腦。在視神經節細胞損傷的小鼠模型中，他們發現轉分化的視神經細胞可以讓永久性視力損傷的小鼠重新建立對光的敏感性。為進一步發掘Ptbp1介導的膠質細胞向神經元轉分化的治療潛能，他們證明了該策略還能特異性地將紋狀體中的星形膠質細胞非常高效的轉分化為多巴胺神經元，并且證明了轉分化而來的多巴胺神經元能夠展現出和黑質中多巴胺神經元相似的特性。在行為學測試中，他們發現這些轉分化而來的多巴胺神經元可以彌補黑質中缺失的多巴胺神經元的功能，從而將帕金森模型小鼠的運動障礙逆轉到接近正常小鼠的水平。

　　中科院腦智卓越中心周海波、蘇錦霖、胡新德、周昌陽、李賀、陳昭融為論文共同第一作者，楊輝、周海波為共同通訊作者。