抗真菌藥物研發找到新靶點

　　近日，四川大學華西二院教授劉瀚旻團隊、研究員鄧東團隊和研究員王祥合作在抗真菌藥物作用機制研究中取得重要突破。該研究聚焦藥物分子Manogepix抑制真菌GWT1的分子機制，為抗真菌藥物的研發提供重要理論支撐。相關研究成果發表于《自然—通訊》。

　　近年來，真菌感染已成為全球公共衛生領域的一大挑戰。據統計，每年由霉菌和酵母菌（如曲霉菌和念珠菌）等致病真菌引發的感染，導致全球超過150萬人死亡，這一數字甚至超過了瘧疾造成的死亡人數，幾乎與結核病致死人數相當。

　　尤為值得關注的是，曲霉菌感染在兒童肺部疾病中表現得十分嚴重，已然成為兒童健康的一個重大威脅。更令人擔憂的是，隨著真菌對現有藥物的耐藥性逐漸增強，抗真菌藥物的研發變得愈發迫切。目前，市場上的抗真菌藥物主要涵蓋多烯類、唑類和棘白菌素三大類。然而，這些藥物的作用范圍有限，無法應對所有真菌感染，且部分真菌已對唑類藥物產生了耐藥性。盡管真菌感染率和耐藥性正在不斷增加，但抗真菌藥物的開發速度卻相對緩慢。在過去二十年里，只有一種新的抗真菌藥物獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準，并且直到最近，都未有新的抗真菌藥物類別出現。

　　GWT1是一種在真菌中廣泛存在的ER（內質網）膜蛋白，其重要性在抗真菌藥物研究領域日益凸顯。GWT1在GPI（糖基磷脂酰肌醇）合成過程中起著關鍵作用，它催化GlcN-PI在2位的棕櫚酰化，這是真菌生長和致病性的重要環節。而藥物分子manogepix作為一種針對侵襲性真菌感染的創新藥物，通過阻斷GWT1來抑制病原體粘附在身體組織表面的能力，已在多個臨床二期試驗中取得了顯著成效。然而，GWT1的具體催化和manogepix的抑制機制一直缺乏深入了解。

　　該研究利用冷凍電鏡技術，成功解析真菌GWT1蛋白結合其天然底物棕櫚酰輔酶A的三維結構以及GWT1與抑制劑Manogepix的結合結構。揭示了GWT1在真菌GPI合成過程中的關鍵作用，并闡明了Manogepix如何特異性地抑制GWT1的活性。研究人員發現Manogepix占據了GWT1的棕櫚酰輔酶A結合口袋，阻斷了脂肪酸尾的轉移和新的酯鍵的形成，從而抑制了GPI錨的合成。

　　這一重要發現不僅為抗真菌藥物的研發提供了新的靶點，也為理解抗真菌藥物的耐藥機制提供了寶貴的線索。