抗精神病藥：挑戰及未來的方向

　　六十年前，氯丙嗪首次用于治療精神分裂癥；六十年后，我們值得反思一下，我們從哪里而來。

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　　回顧上世紀五十年代，我們不知道多巴胺是一種神經遞質，抗精神病藥是怎樣發揮作用的，它們對哪些癥狀有效，甚至是否有效。現在我們已經知道，多巴胺是一種神經遞質，所有的抗精神病藥都是多巴胺受體阻斷劑。Correll等開展的文獻綜述指出，大型隨機雙盲安慰劑對照研究明確顯示，無論是治療急性精神病發作還是降低中短期復發風險，抗精神病藥均有效。

　　針對近六十年來安慰劑對照研究的meta分析顯示，相比于安慰劑，抗精神病藥的療效標準化均數差（SMD）為0.38，其中針對陽性癥狀的療效相對較好（0.45），優于陰性癥狀（0.35）、生活質量（0.35）及抑郁（0.27）。上述效應量并不亞于很多常見軀體疾病的治療手段，甚至更高。例如，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）降低高血壓所致心血管事件及死亡率的SMD為0.16，而他汀類藥物降低心臟疾病及卒中的SMD為0.15。

　　很顯然，我們已經取得了很多進步，但還有很多認知空白有待填補。

　　一、最佳治療時長仍不明確。

　　當患者從急性發作中逐漸康復后，我們并不能明確給出一個最佳的抗精神病藥維持治療時長。目前的臨床實踐中，考慮到復發對患者生活的重大影響，為了保險起見，很多患者即便不是終生用藥，也會持續服藥相當長的時間。

　　事實上，很多患者雖然沒有了癥狀，但卻受到諸多藥物副作用如體重增加的困擾；這些副作用不僅會縮短患者的預期壽命，也會影響生活質量。此時，長期用藥預防復發究竟“值不值”也成了問題。然而，Correll等在回顧證據后發現，來自隨機雙盲對照研究的、支持2-3年后繼續用藥預防復發的證據很少。盡管一些自然觀察研究的確支持更長時間的維持治療，但這些研究設計的內在局限性意味著問題并沒有真正得到解決，而臨床指南也并非定論。

　　為回答這一問題，我們需要開展時間更長的、尤其是規模更大的隨機對照研究。盡管很有難度，但其他醫學領域已經取得了一些成績。例如，針對ACEIs及他汀類藥物，目前已有很多納入了數千名患者的大型隨機安慰劑對照研究。相比于精神分裂癥領域典型的長期隨機對照研究，這些研究的樣本量大了將近兩個數量級，隨訪時間則是我們的5-10倍。這些研究的大樣本量為長期隨訪提供了保證，也能克服研究中治療調整及脫落對結果的影響。我們可能需要探索新的工作方式，包括開展國際間的學術協作，以及與藥廠和政府部門合作，以開展如此大規模的研究。

　　二、疾病異質性對治療造成了困擾。

　　Correll等同時強調了精神分裂癥的異質性。無論是神經生物學機制，還是臨床表現、病程及治療應答，精神分裂癥的異質性正表現得越來越突出。

　　其中，部分精神分裂癥患者的難治性很可能是臨床意義最重要的異質性表現，針對其病理生理學、診斷及臨床管理的爭論始終不曾停止。大約三分之一的精神分裂癥患者被視為難治性，而大約15%的患者從疾病發作起即表現為難治。并且，我們也沒有辦法確定，哪些患者能夠從抗精神病藥治療中獲益。

　　目前的情況是，很多患者正在“常規”使用抗精神病藥，而這些患者似乎不可能對多巴胺受體拮抗劑治療起反應。找到合適的生物標記物，對精神分裂癥進行疾病分層，或許能部分解決這一問題。例如，一名患者有多大的可能性對多巴胺受體阻斷劑產生治療反應。

　　三、用藥體驗需要提升。

　　研究及臨床實踐均觀察到，抗精神病藥對陽性癥狀的療效最好，但對陰性及認知癥狀的療效仍不理想。認知癥狀與精神分裂癥患者的功能不佳關系尤為密切，但我們現有的治療手段對此束手無策。事實上還有證據顯示，抗精神病藥可能造成繼發的陰性及認知癥狀。

　　簡言之，使用抗精神病藥對于患者而言可能是不愉快的，還可能造成繼發癥狀，進一步惡化患者的用藥體驗。這也強調了我們面臨的第三個挑戰：我們需要研發新的治療手段，它不僅僅是一種能夠改善精神病性癥狀的抗精神病藥，如確有必要，患者應樂于長期使用，而不至于深受其苦。

　　四、只能“治標”，不能改變病程。

　　最后一個挑戰在于，現有抗精神病藥只能“治標”，并不能改變病程。一般認為，紋狀體突觸前多巴胺功能異常推動了精神分裂癥的發展，但我們現在所有的抗精神病藥都作用于突觸后。因此，這些藥物可以阻斷多巴胺功能異常的一些不良后果，但并不能糾正多巴胺功能異常本身，長期治療后仍是如此。這也可以解釋，為什么很多患者在停用抗精神病藥后復發。

　　以上游異常及其病因為靶點，或有助于研發長期耐受性更好、更有效的藥物。寬泛地講，谷氨酸能及GABA能系統分別對多巴胺能系統具有興奮及抑制效應，而測定拷貝數變異的遺傳學研究顯示，上述兩個系統的異常可能對于多巴胺的上游調控至關重要。類似的發現提示我們，以GABA及谷氨酸能對皮質下多巴胺功能的調控為靶點，有望糾正精神分裂癥的病理生理學，甚至改變病程。此外，社會心理因素與生物學改變的交互作用同樣提示了心理治療對于改變病程的潛力。

　　結語

　　很顯然，無論是在精神分裂癥的病理生理學還是其治療上，我們在最近六十年內都取得了很多成果；然而，這也向我們拋出了新的問題和課題。接下來的一段時間，抗精神病藥仍將是我們彈藥庫中的重要武器，這些問題也有待進一步探索。