挑戰實體瘤，CART新銳的秘訣是？

　　日前，比利時的Celyad公司宣布檢驗該公司創新CAR-T NKR-2療法在實體瘤中療效的THINK臨床1b 期試驗招募到了第二位患者。這位患者患有胰腺癌，THINK 臨床試驗注冊的第一位患者患有結直腸癌。名為THINK的臨床試驗預期將在5種不同的實體瘤中檢驗CAR-T NKR-2療法的效果。在多數CAR-T公司將治療目標放在急性骨髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia， AML)和多發性骨髓瘤(Multiple Myeloma， MM)等血癌時，Celyad公司已經開始向更高難度的挑戰進軍。

　　CAR-T細胞療法是近年來發展非常迅速的治療惡性腫瘤的細胞療法。它通過將識別腫瘤細胞表面抗原的嵌合抗原受體(Chimeric Antigen Receptor， CAR)通過基因工程表達在從患者體內獲得的T細胞上，使這些T細胞成為殺傷腫瘤的細胞武器。Celyad公司研發的CAR-T NKR-2療法也是一種CAR-T細胞療法，但是與通常的CAR-T細胞療法不同的是這些T細胞中表達的CAR不含有識別腫瘤表面抗原的抗體片段，而是包含著完整的人類NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受體。NKG2D受體的配體在正常細胞中不表達或者表達量非常少，但是當細胞受到感染或者發生癌變時，這些配體的表達量會大幅度上升。CAR-T NKR-2細胞中表達的CAR將NKG2D受體與CD3ζ 融合，導致當NKG2D受體與它的配體結合時會激活T細胞。

　　這種CAR-T細胞設計的優勢在于：1，T細胞表面的CAR中不攜帶任何外來的可能引發患者免疫反應的蛋白結構，從而降低了CAR-T細胞被患者免疫系統排斥的可能性。2，NKG2D受體可以識別表達在大多數實體瘤和血癌細胞表面的8種不同的配體，導致它可以同時靶向多種不同的癌癥。而基于靶向CD19等在B細胞腫瘤中存在的特異抗原的CAR-T雖然在治療白血病或淋巴癌等血癌方面表現出色，但是不能用來治療其它類型的腫瘤。正是這個特點讓THINK 臨床試驗能夠注冊不同類型的實體瘤患者。

　　由于NKG2D受體識別的配體種類廣泛，CAR-T NKR-2細胞療法的安全性是一個需要驗證的重要問題。Celyad公司去年結束的臨床1期試驗結果表明CAR-T NKR-2細胞療法在治療AML和MM患者時表現出良好的安全性和耐受性。

　　博爾代研究所(Institut Bordet) 腫瘤內科負責人Ahmad Awada 教授說：“免疫療法為那些對化療和激素療法等傳統療法產生抗性的癌癥患者提供了一個新的選擇。CAR-T NKR-2細胞療法的設計非常獨特，它利用患者自身的免疫系統來對抗腫瘤細胞。我們非常看好這個策略，很期待看到患者對療法的反應如何。”