推動個性化治療！中國科學家解析性別差異的秘密

性別差異廣泛存在于人類的發育、衰老和疾病發生過程中，其中雄激素水平的高低是導致性別差異產生的重要因素之一。因此，解析雄激素調控性別差異的分子和細胞機理具有重要科學意義。

4月10日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心研究員（生物化學與細胞生物學研究所，以下簡稱分子細胞卓越中心）高棟與北京大學生物醫學前沿創新中心教授白凡、分子細胞卓越中心研究員陳洛南、深圳灣實驗室研究員于晨合作，系統解析了雄激素在性別差異中扮演的具體角色，對于理解性別差異性疾病的發生發展機制以及開發性別特異的新型診療策略具有重要意義。相關研究發表于《自然》。 

高棟研究團隊

性別差異隱藏在激素中

“為什么女性往往比男性發育的早，而男性的抗衰老能力比女性差？為什么女性在阿爾茲海默綜合征等神經退行性疾病中具有更高的發病率，而男性具有更高的非生殖系統癌癥發病率？”中國科學院院士李勁松強調，解答這些科學問題具有重要的理論和實踐價值。

性別差異是人類和其他哺乳動物的顯著特征之一，在疾病發生過程中，也存在性別差異。在非生殖系統的癌癥中，男性和女性的發病率比例約為2:1，在膀胱癌、食道癌和喉癌等一些癌癥中該比例接近甚至高于4:1，且絕大多數癌癥在男性中往往具有更差的預后。與癌癥相反，自身免疫性疾病則高發于成年女性，其患者中女性比例高達80%。

 “除了特有器官相關的疾病外，在一些雌雄共有的組織器官里，患病的風險也表現為男女不一，表明治療手段需要進行一定的修正。”中國科學院院士張永蓮指出，“疾病風險的差異肯定與性激素有關，過去往往聚焦于性激素在特定器官及其生理病理過程中的作用機制研究，而缺乏對機體整體動態調控的了解。” 

“身兼數職”的雄激素

雄激素到底隱藏著哪些性別秘密？

高棟介紹，通過去除雄性小鼠的雄激素以及對雌性小鼠進行添加雄激素處理，研究團隊基于小鼠17個不同的組織器官，利用單細胞轉錄組測序技術，并結合多種功能機制實驗，從不同角度進行了全面解析。

結果發現，雄激素在不同層面扮演著不同的“角色”：

在器官水平，雄激素就像營養師，能夠對不同器官進行瘦身或者增重。

在細胞水平，雄激素就像建筑師，通過改變細胞組成調控器官構造。“如雄激素在多個器官中都能抑制II型固有免疫淋巴細胞（ILC2細胞）的數量，而ILC2細胞具有調控炎癥反應的功能，這為理解性別差異性炎癥疾病的發病機制提供了理論基礎。”高棟補充。

在分子水平上，雄激素就像音樂指揮家，能夠像協調不同樂器演奏一樣，協調不同性別差異基因的表達，這些基因有望作為性別差異性疾病的分子標志物和治療靶點。 

構建用于系統性研究雄激素功能和性別差異的小鼠多器官單細胞圖譜 圖片均由高棟團隊提供 

同時，雄激素有一個“助手”——主要組織相容性復合體（MHC）。在疾病關聯分析中，高棟等發現，性別差異性疾病的潛在致病基因富集于MHC分子所參與的抗原遞呈信號通路中，該信號通路是獲得性免疫的重要環節，而雄激素在多種器官和細胞類型中均可顯著調控MHC分子的表達水平。

“這項研究系統性解析了雄激素調控性別差異的生物學機制，為靶向雄激素信號通路治療性別差異性疾病提供了重要理論依據。”高棟總結。 

邁向個性化、精準治療時代

近幾十年來，隨著生命科學和醫學的快速發展，人們對健康的理解和期待也發生了變化，精準醫學應運而生。人們希望可以根據個體獨有的情況，制定更準確的預防和治療策略。

 “在我國人口老齡化加劇的背景下，解析雄激素在人類發育、衰老和疾病進展中的具體調控機制，探索靶向雄激素治療性別差異性疾病的應用前景，并基于此開發個性化的疾病治療方案，對于緩解我國醫療壓力與提升公民生活質量具有重要的現實意義。”中國科學院院士李勁松表示。

“這項研究為深入理解雄激素在性別差異中的調控作用及臨床推進精準醫學提供了重要的分子和細胞基礎，同時為性別偏倚疾病的精準治療提供新的思路。”張永蓮院士期待，在此研究的基礎上，后續能夠進一步揭示雄激素在性別偏倚疾病中的具體作用機制，并通過尋找雄激素介導的疾病靶點提供更加有效的疾病診療新策略。此外，如何將這一研究成果轉化為臨床應用也是一大重要方向，要求在更大規模的人群中進行驗證，并綜合考慮人種、年齡、環境等多種潛在影響因素。 

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07291-6