揭示節食后體脂反彈和肥胖的機制及營養干預策略

　　近日，中國科學院上海營養與健康研究所翟琦巍研究組在Nature Metabolism上，發表了題為High-protein diet prevents fat mass increase after dieting by counteracting Lactobacillus-enhanced lipid absorption的研究論文。該研究通過十種不同節食模型，發現節食終止后均導致體脂快速積累和肥胖；該過程中腸道乳酸桿菌及代謝物快速增多并促進腸道脂質吸收是導致脂肪快速積累和肥胖的關鍵原因；通過高蛋白飲食干預或特定抗生素處理可有效緩解節食終止后的體脂增長和肥胖。Nature Metabolism同期刊發了題為A high-protein diet prevents weight regain的專評。

　　飲食限制（Dietary restriction，DR），也常被稱為節食（Dieting），是一種常見的通過限制飲食來控制體重、減少體脂的飲食干預方式。無論胖瘦、無論青少年還是中老年，都有較大比例在通過節食控制體重或減肥，同時，擁有正常體重的人群的節食比例越來越高。然而，較多研究表明節食人群較少能夠較好地維持減去的體重，往往面臨體重體脂快速反彈的問題。剖析節食后體重體脂反彈的關鍵機制，找到相應的干預策略至關重要。另外，影響機體能量穩態的環境因素和遺傳因素均可能導致肥胖發生。然而，環境因素中導致肥胖的因素需要進一步研究。

　　為了探究節食后體重體脂反彈的機制，該研究設計了多達10種不同類型的小鼠飲食限制模式，包括連續3天每天均等或梯度遞增或遞減共少吃2天或1天的食物量，連續2天每天減半食物量，連續6天、12天或24天每天攝入2/3的食物量，以及連續30天的隔天禁食。研究發現，這些飲食限制均可以顯著降低體內脂肪含量。然而，一旦恢復自由飲食，小鼠的體脂含量快速增加，并可達到最初體脂含量的約兩倍，且伴隨褐色脂肪細胞的白色脂滴積累以及肝臟脂肪變性。進一步，研究發現節食后的攝食量增加，但控制節食后攝食量至正常飲食水平后仍出現體脂快速增長至近兩倍的現象，說明節食后的攝食量增加不是節食后肥胖的主要原因。深入的研究表明，節食終止后腸道脂質吸收顯著增強，同時，脂肪組織脂質合成代謝增加以及總的脂質氧化減弱，這些變化導致飲食限制后的體脂含量快速積累。

　　為了探尋有效的營養干預策略，科研人員進行血液的非靶向代謝組學分析，發現差異代謝物集中在蛋白的消化和吸收、氨基酸代謝和氨基酸合成相關通路。因此，在飲食限制后，研究人員為小鼠提供了正常蛋白、高蛋白、低蛋白飲食以及在正常蛋白基礎上額外添加必須氨基酸的飲食。結果顯示，高蛋白飲食可有效抑制飲食限制后體脂含量的快速增加，甚至維持了飲食限制的體脂減少效果，并避免了褐色脂肪細胞的白色脂滴積累以及肝臟脂肪變性。同時，這種效果對于雌性和雄性小鼠均有效。高蛋白飲食導致攝食量減少，故為了排除攝食量減少的影響，研究利用正常蛋白飼料或高脂飼料的等能量配對飲食實驗揭示了食物組分（而非卡路里攝入量）是高蛋白飲食緩解飲食限制后體脂含量增加的主要原因。進一步的研究發現，高蛋白飲食抑制了飲食限制后腸道和血液膽汁酸水平的增加、削弱了腸道脂質吸收、減少了白色脂肪組織的合成代謝，并增加了總的脂質氧化。

　　飲食是決定腸道菌群生態的關鍵因素，而腸道菌群可以影響腸道的脂質吸收以及脂肪組織的脂質代謝。為進一步探討飲食限制后體脂反彈以及高蛋白飲食抵抗體脂反彈的機制，研究開展了盲腸菌群的16S rDNA測序。結果發現，飲食限制后小鼠的腸道菌群組成發生了顯著改變，其中的乳酸桿菌比例從節食前的不足5%快速增長至約50%，且高蛋白飲食可顯著抑制乳酸桿菌比例的增加。進一步，研究人員在小鼠盲腸內容物中分離、鑒定了一種乳酸桿菌，并命名為Lam-1，同時，驗證了飲食限制后Lam-1豐度極顯著增加，而高蛋白飲食小鼠的Lam-1比例顯著降低。研究表明，使用對Lam-1高度敏感的抗生素處理小鼠可顯著抑制Lam-1的生長，進而減弱飲食限制后的腸道脂質吸收和白色脂肪組織的脂肪酸攝入，并最終減少體脂積累。更進一步，無菌（Germ-free，GF）小鼠、悉生（Gnotobiotic，GB）小鼠以及正常飼養的無特定病原體（Specific-pathogen Free，SPF）小鼠的實驗表明，補充乳酸桿菌Lam-1或者其產生的代謝物可顯著增強腸道的脂質吸收以及白色脂肪組織的脂肪酸攝入，導致脂肪的積累。

　　綜上，該研究發現了多種類型的節食終止后均導致脂肪的快速積累和肥胖，揭示了體重反彈過程中腸道乳酸桿菌及其代謝物的增加會促進腸道脂質吸收和脂肪積累，而飲食限制后的高蛋白飲食或特定抗生素處理可以抑制乳酸桿菌的生長進而抑制腸道脂質吸收和脂肪積累。該研究顯示飲食限制后恢復自由飲食導致肥胖的發生，為肥胖研究提供了除高脂高糖飲食之外的全新的系列動物模型。同時，研究提出，通過高蛋白飲食或抗生素靶向腸道乳酸桿菌從而抑制腸道脂質吸收，是預防節食后肥胖的有效策略。

　　研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中科院戰略性先導科技專項、中科院前沿科學重點研究計劃、上海領軍人才項目、中國博士后科學基金和上海市“超級博士后”激勵計劃等的資助，并獲得營養與健康所公共技術平臺和動物平臺的支持。上海市第六人民醫院、中科院分子植物科學卓越創新中心、上海市第一人民醫院、復旦大學腦科學轉化研究院的科研人員參與研究。