揭示青蒿素強力瘧原蟲殺滅效果的機制

　　來自新加坡國立大學（National University of Singapore，NUS）的研究團隊解開了青蒿素強力瘧原蟲殺滅效果背后的謎團。青蒿素被認為是抵御瘧疾的最后一道防線，鑒于其耐藥性的出現，這些發現可能導向新療法的設計，從而對抗耐藥性寄生蟲。

　　該研究領導者之一、NUS理學院生物科學系助理教授Lin Qingsong解釋說：“很多人沒有意識到，與兇猛的動物比如獅子和鯊魚相比，小蚊子和瘧原蟲每年奪去的人類生命更多。瘧原蟲感染后，會在人體內快速繁殖并在短時間內消耗高達80%的紅細胞，導致一系列致命性癥狀。”

　　世界衛生組織認為，大約有32億人——幾乎是世界人口的一半——面臨被瘧疾侵襲的風險。截至2015年9月，據估計今年就有2.14億人罹患瘧疾，其中43.8萬人死亡。

　　青蒿素及其衍生物是目前最有效的抗瘧疾藥物。為了承認它在對抗瘧疾方面的重要性，青蒿素的發現者——中國科學家屠呦呦女士，獲得了2015年諾貝爾生理學或醫學獎。雖然針對青蒿素已經進行了廣泛的研究，但人們對該藥物的機制依然不是很清楚。

　　Lin與Wang Jigang博士、Kevin Tan副教授及他們的研究團隊發現了超過120個青蒿素的蛋白質靶點和激活它強力殺滅效果的機制。相關結果2015年12月22日發表于《自然通訊（Nature Communications?）》期刊。

　　青蒿素如何發揮作用

　　之前的研究僅僅識別出青蒿素的兩個靶點，但它們與該藥物強力殺滅效果的相關性存在質疑。NUS團隊最新的研究識別出青蒿素對抗惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum，最致病的瘧原蟲）的124個蛋白質靶點。

　　“瘧原蟲對青蒿素的耐藥性正在成為新興問題，特別是在東南亞。我們的研究可能有助于設計更好的抗瘧疾藥物和治療策略”Tan說道。

　　新識別的蛋白質靶點中，有許多會參與瘧原蟲的基本生物過程，因而解釋了青蒿素強力的殺滅效果。通過其混雜性靶向機制，青蒿素針對瘧原蟲的嗜血屬性同時結合廣泛的靶點，嚴重擾亂這種寄生蟲的生物化學（過程）。

　　該研究還表明，青蒿素的主要激活劑是血紅素。血紅素是一種特定的含鐵化合物，由瘧原蟲在其早期發育環狀體期生物合成，或者來自于較后階段的血紅蛋白消化。

　　在瘧原蟲環狀體期，青蒿素的激活水平要低得多，因為青蒿素激活需要血紅素，而這個階段血紅素的豐度較低并且是由瘧原蟲生物合成的。相比之下，在生命周期的后期階段，瘧原蟲會在受感染的血細胞中積極消化血紅蛋白作為主要能源來源。這會釋放出大量的血紅素，青蒿素因此能夠特定響應瘧原蟲感染的細胞并有效攻擊這些致病性寄生蟲。

　　為對抗瘧疾的新治療策略鋪平道路

　　Lin補充道：“最新的發現不僅提供了關于青蒿素及其衍生物如何發揮作用的更完整的圖景，而且還暗示了使用該藥物的新方法。例如，為了增加藥物在環狀體期的激活，我們可以探索提高瘧原蟲中血紅素生物合成的水平。通過對血紅蛋白消化釋放大量血紅素從而在較后階段帶來有效殺滅機制的理解，我們還可以考慮延長治療時間，以確保藥物能夠通過多個周期有效地殺死瘧原蟲。”

　　該團隊將與NUS化學與生物分子工程系的研究人員建立合作，共同開發具有更特定靶向屬性的新型青蒿素類似物。

　　“向前推進，結構生物學和物理化學研究將幫助我們理解該藥物如何精確地結合到其蛋白質靶點以及這些修飾如何影響蛋白質的結構和功能”Wang說道。