揭露了精神分裂癥的遺傳調控潛在機制

　　精神分裂癥是嚴重的、高度遺傳性的精神疾病。目前，全基因組范圍內的關聯研究（GWAS）已報道了200多個與精神分裂癥顯著相關的風險基因座，而這些基因座內的風險變異如何影響疾病發生知之甚少。為了鑒別風險基因座內的功能變異，中國科學院昆明動物研究所研究員羅雄劍團隊前期利用功能基因組學（Functional genomics）方法，鑒別到132個打斷與轉錄因子結合的風險遺傳變異（Nature Communications，2019）。前期功能基因組學研究表明，位于22q13.2區域的錯義遺傳變異（missense）rs1801311影響了與轉錄因子POLR2A、TAF1（TATA Box binding Protein Associated Factor 1）和YY1 （Yin-Yang1）的結合，提示rs1801311或是潛在的致病遺傳變異。

　　為了進一步闡明rs1801311在精神分裂癥中的作用和機制，羅雄劍團隊對rs1801311的調控機制開展了系統研究。系列功能實驗（包括報告基因實驗、轉錄因子敲低，ChIP-qPCR、CRISPR-Cas9介導的基因組編輯等）表明，rs1801311是具有調控功能的風險變異。表達數量性狀基因座（eQTL）分析表明，rs1801311在人類大腦中與NAGA表達的相關性最顯著。染色質長程相互作用數據表明rs1801311與NAGA有染色質相互作用，提示rs1801311可能通過長程調控NAGA表達介導精神分裂癥風險。進一步研究發現，rs1801311的風險等位基因（G）通過減少YY1結合影響NAGA表達。

　　研究表明，精神分裂癥可能是由于神經發育異常導致。因此，羅雄劍團隊深入探究了NAGA在神經發育中的潛在作用，發現其調節神經干細胞增殖和分化。轉錄組測序結果表明，NAGA調控與神經發育和分化相關的通路，提示NAGA可能通過影響神經發育介導疾病風險。此外，羅雄劍團隊在中國人群樣本中（N=12138）獨立證實了rs1801311與精神分裂癥間的關聯性。該研究利用大規模遺傳關聯分析、功能基因組學、表觀基因組學、報告基因、基因組編輯以及神經干細胞增殖分化等系列實驗，表明了錯義變異rs1801311可能通過調控遠端基因NAGA介導精神分裂癥風險。研究揭示了錯義遺傳變異的調控功能（即其可能通過調控遠端基因表達，而非通常所認為的錯義遺傳變異，主要影響其所在蛋白的結構或功能）及潛在的調控機制，為疾病機制研究提供了新視角。

　　相關研究成果以A missense variant in NDUFA6 confers schizophrenia risk by affecting YY1 binding and NAGA expression為題，發表在Molecular Psychiatry上。昆明動物所博士研究生李一凡為論文第一作者，羅雄劍為論文通訊作者。研究工作得到國家自然科學基金、云南省科技廳創新研究團隊及云南省杰出青年項目的資助。

　　昆明動物所在精神分裂癥的遺傳調控研究中取得新進展