AD|復旦團隊鑒定出5個阿爾茨海默病新風險基因，有望成為藥物靶點！

　　盡管在過去的十多年里，全基因組關聯研究（GWAS）已經在APOE、BIN1和CLU等基因中發現了數百種與AD相關的常見變異，但是由于GWAS存在基因組覆蓋密度低和檢測罕見變異能力差的問題，目前與AD相關的罕見變異及其相應基因很難被發現，這嚴重阻礙了人們對AD發病機制的認識。

　　近期，復旦大學附屬華山醫院郁金泰團隊，聯合復旦大學類腦智能科學與技術研究院程煒團隊利用大規模全外顯子組關聯研究（ExWAS），對54569名中老年（40-69歲）參與者（臨床診斷為AD相關癡呆[ADRD]患者或有ADRD家族史的高危人群）的數據進行了分析。

　　最終鑒定出了11個與ADRD風險相關的罕見變異（其中包括5個新基因：FRMD8、DDX1、DNMT3L、MORC1和TGM2，以及6個之前已報道過的基因：SORL1、GRN、PSEN1、ABCA7、GBA和ADAM10）以及2個新的與ADRD風險相關的常見變異（SLCO1C1和NDNF）。

　　生物學功能分析顯示，以上鑒定出的基因主要富集在與β-淀粉樣蛋白（Aβ）積累過程、小膠質細胞和海馬等腦區相關的通路中。藥物靶向性證據表明，DDX1、DNMT3L、TGM2、SLCO1C1和NDNF可能是未來治療AD的有效藥物靶點。

　　研究發表在Alzheimer’s & Dementia上[1]。

　　研究的整體流程大致可分為3步，分別是基因鑒定、生物功能分析，以及藥物靶向性驗證。

　　先來看基因鑒定。研究利用了來自英國生物銀行的349990名參與者的WES數據，進行了基于基因的ExWAS，目的是研究罕見變異（最小等位基因頻率[MAF]<1%）和常見變異（MAF≥1%）對ADRD的影響。

　　參與者主要包括，54569名臨床診斷為ADRD或有ADRD家族史的（6740名臨床確診ADRD；47829名有ADRD家族史）人群，以及295421名對照人群。這些人群在研究招募時的平均年齡為56.94歲，其中女性占比53.76%。

　　最終有1209264個罕見變異和50506個常見變異被注釋出來，并納入了關聯測試。結果顯示，對這些基因進行聚類后，有28種罕見變異與ADRD之間存在顯著關聯，這有28種罕見變異涉及了11個基因，其中包括五個新基因（FRMD8、DDX1、DNMT3L、MORC1和TGM2），以及六個之前已報道過的基因（SORL1、GRN、PSEN1、ABCA7、GBA和ADAM10）。

　　此外，在常見變異方面，研究共鑒定出15個與ADRD顯著相關的基因，其中包括兩個新基因（SLCO1C1和NDNF）以及13個先前報道的基因。總之，研究共發現7個新的與ADRD風險相關的基因。

　　接下來，為了了解這7個基因的生物學功能，研究人員分析了這些基因在大腦的不同區域和細胞類型中的表達。結果顯示，這些基因主要富集在與Aβ積累過程，小膠質細胞和海馬等腦區相關的通路中。

　　最后，研究評估了這些新基因在藥物開發中的潛力。通過檢索現有的藥物數據庫，研究人員發現，7個新基因中有5個基因（DDX1、DNMT3L、TGM2、SLCO1C1和NDNF）已有相應的藥物或化合物靶標，其中DDX1對應的藥物最多，高達245種，DNMT3L有38種，SLCO1C1有20種，TGM2和NDNF各有1種。

　　綜上，該研究結果進一步擴展了現有的AD及ADRD的基因研究。通過對全外顯子組的廣泛測序分析，研究不僅鑒定出了7個新的與ADRD有關的基因，還發現了5個治療AD的有效藥物靶點。這為我們理解ADRD的遺傳病因提供了新的證據。