新型喹唑啉類藥物分子的開發推進了膀胱癌的治療

　　膀胱癌是全球重大公共衛生問題之一，其發病率位居全球惡性腫瘤第9位，在泌尿系統腫瘤中更是高居第2位，每年新發病例達40-50萬例。7成以上的新發膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC) ，死亡率相對較低。且預后良好。但半數NMIBC術后仍會復發并可能發展為肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)，當下，轉移性MIBC患者的5年生存率僅為6%。居高不下的術后復發率、放射抵抗以及耐藥性，使膀胱癌治療始終無法取得令人滿意的效果。因此，藥物開發人員一直在努力開發更為優秀的膀胱癌藥物。

　　近期，依據喹唑啉藥物開發上的應用，以及索拉非尼等二芳基脲結構分子在腫瘤治療上的重要作用，研究人員開發了一類新型的喹唑啉-芳基脲膀胱癌藥物分子，并找到了強效、多機制抵抗耐藥的藥物分子7j。

　　 圖一 喹唑啉類膀胱癌藥物合成

　　如圖所示，研究人員首先通過圖一路線合成了一系列喹唑啉-芳基脲類藥物分子。該路線用鄰氨基苯甲酸甲酯類分子為原料，通過成喹唑啉環、氯代、親核取代，以及與芳基異氰酸酯反應成脲等反應得到7a-q、8a-q多個喹唑啉-芳基脲類藥物分子。

　　 圖二 腫瘤細胞抗增殖活性實驗

　　隨后，研究人員通過腫瘤細胞抗增殖活性實驗發現，在合成的喹唑啉衍生物中，化合物7j具有較高的抗增殖活性，其對BEL-7402、MGC-803、T24、HCV29、SI等多種腫瘤細胞表現出較低的IC50值，特別是對膀胱癌細胞T24，其IC50=3.97μM。

　　 圖三 化合物7j促凋亡作用及機制研究

　　接著，研究人員證實化合物7j在對膀胱癌細胞T24的抑制活性上優于索拉非尼和吉非替尼，發現7j具有優秀的促凋亡作用，且在促凋亡作用上也優于索拉非尼和吉非替尼。在機制上，化合物7j可降低caspases-8和caspases-3的表達，促進Bax、Bcl-x1的表達，以及降低Bcl-2的表達。

　　 圖四 化合物7j促鐵死亡作用及機制研究

　　有意思的是，進一步的研究發現，化合物7j還可通過促鐵死亡作用產生抗癌作用。如圖四A所示，化合物7j可以與鐵死亡促進劑erastin產生協同抑癌作用，而鐵死亡抑制劑可以降低化合物7j的抗癌作用。機制研究發現。化合物7j可抑制GSH的吸收，降低GPX4、FTH1等蛋白的表達，以及促進HO-1、IREB2等蛋白的表達。值得一提的是，研究人員在研究化合物7j的過程中發現：索拉非尼在低濃度、短時間并不促進鐵死亡，而在高濃度、長時間（大于12h）方可促進鐵死亡。而另一抗癌藥物吉西他濱無鐵死亡促進作用。

　　 圖五 化合物7j抗腫瘤機制匯總

　　此外，研究人員還通過研究發現，化合物7j還可以通過PI3K-Akt-mTOR-ULK1通路促進腫瘤細胞自噬。化合物7j抗腫瘤機制匯總如圖五所示，其抗腫瘤作用包括促凋亡、促鐵死亡和促自噬。

　　總的來說，新的研究開發了一類新型喹唑啉類藥物分子，并通過活性實驗找到了膀胱癌治療先導化合物7j，該化合物具有通過促凋亡、促鐵死亡和促自噬等多種機制抵抗耐藥的潛力，具有很大的臨床應用潛力。